未来科技体验馆 05 | 我们离攻克癌症还有多远?
癌症,对于我们每一个人来说都不陌生。 中国人死亡的第一大原因是心脑血管疾病,第二大原因就是癌症 ,根据 2018 年 2 月国家癌症中心发布的《2014 年中国癌症发病率及死亡率报告》中的数据,目前我国的癌症发病率仍然呈现逐年上升的趋势,2014 年新增癌症病人约有 281 万人。 根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的 GLOBOCAN 2018(世界癌症发病与死亡报告 2018),中国人的癌症发病率和死亡率在全球 22 个区域中排名第 10,或许你听到这个排名数字会舒一口气,觉得似乎还好,不算特别高,说明我们的环境还没想象的那么坏。 但是,如果我告诉你全球癌症发病率排名最高的前三个地区是大洋洲、北美洲和西欧, 你是不是会感到很惊讶?
因为大多数人都会把癌症和环境差、食品安全或者饮食习惯联系在一起,但是没想到全世界癌症发病率和死亡率最高的那些国家,恰恰是被公认为 环境好、食品安全性高的国家 。
原因其实很简单,与大多数人的认知不同,影响癌症发病率的最大原因根本就不是环境、食物这些,而是寿命。 换句话说,平均寿命越长的国家,癌症发病率大概率就越高。
近这十几年来,科学家 对于癌症发病原因的认知 已经有了很大的升级,而大多数普通人 还停留在旧认知 上。 所以,要让你对攻克癌症这件事情了解的更加深入,我要先跟你讲一讲科学家对癌症成因的当下共识认知。 从生命演化的角度来看,每一种生命,都是通过生生死死的不断更替,来摸索和学习着维持生命的必要知识。 这些知识,就储存在我们的 DNA 当中。 而癌症, 本质上就是细胞的基因出现了错误而造成的。
约翰·霍普金斯大学基默尔癌症中心的科学家发现,三分之二 的癌症并没有什么特殊的诱因,仅仅是因为有些倒霉的细胞复制 DNA 的时候出了个意外错误 而已。 DNA 复制时的出错率大约是十亿分之一 ,这个概率非常低,但是人体中的细胞数量更大,约有 80 万亿个 (注意,我这里用的单位是万亿),所以,DNA 复制出错,在人体内其实完全是不可避免的常见现象。 不过,这并不是说,DNA 的每一次出错都会导致癌症的发生,DNA 复制出现错误,仅仅意味着有些基因发生了突变而已。 有些突变导致细胞直接死亡,有些突变没有显著表现。 但是,确实有一小部分突变和突变组合,使得正常细胞变为癌细胞。 侥幸逃脱免疫系统杀灭的癌细胞恶性增殖就形成了癌症。 我们的寿命越长,细胞经历分裂的次数就越多,当然也就有越大的可能产生出癌细胞。 这就是人类寿命越长,癌症发病率越高的原因。在普通人眼里,癌症晚期和死亡基本上是划等号的概念。 这样的理解虽然不能算是完全错误,也是相当不严谨的。 下面我就用最简单的语言,帮大家重新理解癌症的本质。 癌细胞与正常细胞最大的不同,就是癌细胞是永生的 ,它不会像其他细胞一样衰老和死亡。 对于原始的单细胞生物来说,是没有生殖繁衍的概念的,它们只要不停的分裂,就能把自己的基因传递下去。 它们同样也没有衰老和死亡的概念,可以说所有的单细胞生命,都是永生的。
但是,多细胞生命为了协调一致,就不能再像单细胞生物一样,不管不顾的随意分裂。 经过很漫长的时间之后,多细胞生物演化出一种能够压制住细胞无限分裂的机制。所以,也可以说,衰老和死亡并不是命中注定的,这是生命后天学会的“新技能”。 癌细胞的本质,就是逃脱了束缚,恢复了永生能力的细胞。 癌细胞曾经也是人体正常的组织。这让我们在治疗癌症的时候,很难分清敌我,这就是癌症在治疗上很困难的原因。 目前,我们对付癌症主要有 4 类方法,可以归结成 8 个字,那就是: “切除 ”、“杀灭 ”、“免疫 ”以及“修复 ”。 切除,就是通过手术 的方式,尽量把癌组织彻底的切除干净。 免疫,就是通过激发人体的免疫 功能 ,让自身的免疫细胞去追杀癌细胞。 修复,就是利用基因技术 ,将出错的基因修复回正常状态。 虽然现在在治疗癌症方面已经有很多新的研究成果,基本上也没有逃出上面这四类解决方案。 那么,这四类技术中,哪类技术最有可能彻底降伏癌症呢,我们不妨运用技术飞轮,来分析一下这四类技术吧。 先说说最常用的手术切除。 切除的最大问题是要么多切了、要么少切了,造成这一状况的主要原因,就是手术的精度太低了 。
即便是使用了人工智能和机械手臂的高精度手术,也是在宏观层面 上操作。 而癌细胞是微观层面 的东西,与手术切除的精度是数量级 上的差距。 所以,手术切除这种技术,在癌症治疗方面,已经遇到了科学瓶颈,暂时难有革命性突破。 面对实体肿瘤组织,整体进行切除依然会是重要手段。但由于这类方法缺乏足够的精准性,需要结合其他治疗方法以提高效果。 想要单纯依靠更高超的外科手术水平来征服癌症,是不可能做到的。 换句话说,外科手术的技术发展差不多已经到头了,对于攻克癌症来说,不太可能再有大的进展了。 再来说放疗和化疗,这在本质上也是通过外部的物理手段 来杀死癌细胞。 放疗是用放射线照射,在相当一段时间内,精准放疗还将是癌症治疗巩固疗效和维持“带癌生存”的常规武器。
但它最大的问题依然是误伤问题 ,虽然放疗会向着更精确、副作用更小以及更加智能化的方向发展的,但是鉴于放疗本身依然是在宏观层面 上操作,即便将来完全由人工智能全程控制,也免不了要大量伤害健康组织的。 而化疗的方案是通过某些对癌细胞杀伤大,但对普通细胞杀伤较少的药物来杀掉癌细胞。 如果某一种药物几乎只杀伤癌细胞,很少伤害健康组织,那么这样的药物就可以称之为靶向药物 了,你可以把靶向药物看作是化疗的升级版。 随着我们对癌细胞特征的了解越来越深入,现在的抗癌靶向药物的精准度也在提高。 但是靶向抗癌药物面临的真正挑战是抗药性问题。 癌细胞在分裂的过程中,也会发生变异。 如果药物追踪的靶点特征在变异后消失了,那么这种抗癌药物就不再起作用了。 这就是抗药性的成因。 所以,由于癌细胞基因突变的存在,单凭一种靶向抗癌药物,是不可能让患者长期生存的。 药物使用的时间越长,癌细胞产生抗药性的可能性就越大。 这也是抗癌药物现在面临的最大挑战 。靶向抗癌药物现在仍然是部分癌症主流的治疗手段。 但是药物研发工作几乎就是在与癌细胞赛跑 ,每年都有获准上市的抗癌新药,但是多数只是在现有靶向药体系下修修补补,适应范围越发有限。 所以,这种赛跑的方式,无论现在的应用场景多么主流,都不可能成为最终战胜癌症的方法。 不过在抗药性的问题上,也不能说完全没有意外。 确实有一款至今都没有出现抗药性的抗癌神药存在,这就是治疗慢粒白血病 的靶向药: 格列卫 。
但是在格列卫上市之后,科学家们却发现了很多不太对劲儿的地方。 首先,格列卫并没有真正的杀死所有癌变的白细胞 ,但是患者的病情却相当的稳定。 更奇怪的是,一些使用过格列卫但后来因为各种原因而停药的患者,他们的存活率也相当高 。 很多患者的状况,看起来像是被治愈了一样。
经过仔细研究,科学家发现,格列卫除了自己有杀死癌细胞的效果之外,还激活了患者自身的免疫细胞。 原来不会被免疫细胞追杀的癌变白细胞,在服用格列卫之后,成为了免疫系统追杀的对象。 通过激活原来无所作为的免疫系统来治疗癌症,这就是治疗癌症的第三种方法,免疫疗法。 2018 年的诺贝尔生理或医学奖,就颁给了在癌症免疫疗法上做出了突出贡献的两位科学家。 我们下面就来了解一下免疫疗法的原理: 免疫系统是人体默认的天然屏障,激发免疫系统,必然是最合适的抗癌方法。
我们平常说的免疫细胞,其实是包含很多种细胞的一大类细胞 。 这些细胞就像是一个有组织、有纪律的警察部队,24 小时无休的执行着保卫人体的任务。 这些细胞中,有的细胞就像是巡警,它专门四处探查发生变异的细胞以及外来入侵者,然后把军情信息通知到其他免疫细胞。 还有的细胞就像是刑警,专门在收到报告后去将敌人捉拿归案。
你可能会想问,既然免疫细胞这么厉害,那怎么会允许癌细胞形成肿瘤的呢? 这是因为,凡是能够形成肿瘤的癌细胞,都有一种欺骗免疫细胞的能力。 我们刚才说了,免疫细胞就像是人体内的警察,警察分辨好人还是坏人的最常用方法,就是查身份证了。我们体内的细胞也有一个身份认证系统,细胞的身份证是一种特殊的蛋白质,名字很长,叫做“主要组织相容性复合体 ”,简称 MHC。 这个 MHC 的功能,就是把细胞体内的蛋白质特征向外公示出来,让警察们能够看到。 在查身份证的时候,如果没有查到异常的蛋白质,就算是合格了。
图片: MHC 蛋白质
但是,有一部分癌细胞,它们连 MHC 这套系统都发生了变异。 部分癌细胞伪造证件 蒙混过关,有的夹在其他正常细胞中间逃避检查, 更有癌细胞直接屏蔽了身份证扫描仪 ,使得警察无所适从, 这时候警察就没办法识别好人坏人了。 癌细胞正是利用人体免疫系统的这个漏洞,才发展壮大起来的。
一种方法是把患者体内的免疫细胞和癌细胞全都提取出来,把癌细胞加工成免疫细胞能够识别的抗原 ,让免疫细胞能够学会识别癌细胞。 然后,科学家再把这些免疫细胞在体外进行培养,培养到一定的数量后,再注射回患者体内,完成杀死癌细胞的工作。 另一种方法,则是通过分析癌细胞的内部结构,把癌细胞体内特有的变异后的蛋白质做成疫苗 ,注射到人的体内。 当这些变异蛋白被免疫细胞识别后,免疫细胞就会开始攻击癌细胞,癌细胞也就再也藏不住了。 这个方法就好像是往战场上投放了大量的敌人尸体,我军人员见过敌人尸体之后,就学会如何辨识敌人了。 从科学原理上来看,免疫疗法比传统抗癌药物更有前景。 原因是免疫疗法充分调动了人体的免疫机制,也就免除了针对性的设计和研发抗癌药物的漫长过程。未来,免疫疗法必然能够大展拳脚,成为最主力的抗癌技术。
不过,我这里要特别说明一下,免疫疗法更准确地说是一种临床治疗分类的总称,从实现的技术方案来说有多种路径,只是为了叙述的简洁性,我做了一些变通。 最后,我们来说第四种疗法: 基因修复 。这是一种技术手段,它为免疫疗法提供了一种可行的技术方案。 所以,准确地说,基因修复疗法和免疫疗法有重合的部分。
图: 基因修复技术
前面我们提到的所有方案,要么是把肿瘤切掉,要么是把癌细胞杀死,所有的方案都是进攻性的。 那么,有没有一种可能,我们不用去杀死癌细胞,而是把已经癌化的细胞重新修复,成为正常细胞呢? 确实有可能,这就是基因疗法。 想要修好一个癌细胞,大概需要下面这三个步骤: 制作一个基因编辑工具,这个工具具有辨认目标细胞和修复细胞基因的能力 基因编辑工具一旦遇到需要修复的细胞,就会对目标进行基因编辑,将细胞修好 自然界中的病毒天然具备修改基因的能力,所以,这些基因编辑工具一般都是利用现有的病毒进行基因改造而制成的。 这些被改造的病毒会为我们所用,进入人体去完成我们交给它们的基因维修任务。
虽然基因编辑疗法听起来相当给力,但却并非万能。 目前,虽然已经有几千个基因编辑疗法获得临床试验资质,进入了实战测试阶段。 但是,这些治疗方案都比较粗糙,涉及精准基因编辑的疗法几乎一个都没有 。癌变的体细胞出错的基因并不是简单的一处,而是错在很多个地方。 想要一次性的把所有的错误全部修正,以目前的技术来看,还相当困难。 另外,基因编辑疗法也存在诱发新癌变的风险,哈佛大学的基因组学科学家邱奇教授认为,只有精确到碱基的基因编写才是真正的基因编辑技术。 目前的技术水平,还需要进一步的技术突破才行。
样看来,基因编辑疗法在治疗癌症方面,已经遇到了一些科学瓶颈。 在科学瓶颈获得突破之前,这项技术在癌症治疗上的成就就会比较有限了。 经过了前面的梳理之后,可以看出,虽然癌症目前依然是最难治愈的一类疾病,但是通过这么多年的研究,癌症在人类眼中已经不像当初那么神秘了。 我们已经有一系列办法可以对癌症进行有效的控制和干预了。 对于暂时无法治疗的癌症,我们也已经拥有明确的目标,在不远的未来,也一定能有办法有效控制。
不过,请大家记住,所谓的彻底攻克癌症,有两个层面的含义, 从 2017 年 8 月 30 日第一个 CAR-T 免疫疗法获得 FDA 审批,到 2018 年 3 月 13 日,中国第一个 CAR-T 免疫治疗技术通过临床实验审批,仅仅过去了 195 天。 免疫疗法早已不再是停留在实验室中的研究成果,它正在给千千万万的癌症患者带来看得见的希望。 唯一还不尽如人意的是免疫疗法治疗费用相当昂贵。 比如,美国诺华公司的免疫治疗技术就定价为单次注射 47.5 万美元。不过好消息也是有的,根据美国临床试验数据库的数据,中国目前已经登记的 CAR-T 免疫疗法临床 研究已经达到 152 项。 全球排名第二,仅比美国略少。 中国的医疗定价习惯是遵照成本而不是疗效定价,应该很快就能有比较普惠的价格出来了。
不过我们也从中看到了免疫疗法巨大的市场前景和发展趋势,免疫疗法的技术飞轮正在逐渐启动。 根据世卫组织《非传染性疾病全球行动计划》的精神,世卫组织呼吁成员国在 2025 年前,努力实现将包括癌症在内的四大慢性疾病的死亡率相对降低 25%。 这些面向政府的要求,意味着癌症新药和新疗法纳入医保系统的速度也会越来越快。 国务院也提出要求,从 2018 年 5 月 1 日起,对进口抗癌药免收关税。医保系统,是癌症患者最重要的经济支持。 加入医保的药物或医疗方式,至少相当于给患者节省了五分之四的开销。 这不仅意味着这些新药和癌症的疗法更加普惠,更重要的是,更多的应用将促使医疗技术向着成本更低的方向演化,这是我们最希望看到的状况。 还有一项一直存在,但是被我们严重低估的技术,叫做癌症早期筛查 。 有一句很著名的话是这样说的: “癌症从来都不是突然发生的,你只是突然知道了它的存在而已。 ” 越是早期发现了癌症的存在,彻底治愈癌症的可能性就越大。 欠发达国家的癌症死亡率较高,一个很主要的原因就是早期筛查做的不好, 让很多癌症到了晚期才被发现。
在不远的未来,微型医疗机器人可以帮我们轻松完成多种癌症早期筛查, 我们只需要吞服一个很小的胶囊机器人,就能完成现在需要靠肠镜、胃镜和拍片都难以检查出来的早期癌症,而整个检查过程还毫无痛苦。
未来我们还能根据呼出气体的成分,血液、粪便、组织液当中的 DNA 片段,来诊断出早期癌症。 这些项目将来一定会包含在标准的体检项目当中。使用的人越多,就会越便宜。 癌症早期筛查完全符合技术的这一特征。 这项技术必然会把大量的癌症扼杀在摇篮之中,大大增加癌症患者的生存机会。 人工智能不仅能够帮助我们监控早期癌症,也一样会深入到医疗的各个领域。 这会让医生资源得到大规模的释放。 释放出来的医生,则会投入到科研工作中去。 这会进一步推动医学的发展。 到时候,无论是免疫疗法,还是基因疗法,应该都会取得更多的突破,我们征服癌症也就指日可待了。 癌症,被称为众病之王。 不过,我希望通过今天这期节目,让你建立这样一个信心,你每多活一年,治疗癌症的方法都会多一种,而治疗的费用也会降一分。 在未来 20 年这个尺度上,对于绝大多数的癌症种类,我相信,我们都能拿出可靠的治疗办法来。 至少,我们可以像管理糖尿病、高血压这类慢性病一样将癌症控制住,让患者不会因为癌症而死去。 “绝症”成为“慢性病”后,患者们也就不必谈癌色变。 当然,仅仅是能控制,还不能算是征服了癌症。 只有绝大多数患者都能够享受到相应的医疗服务,才算是对癌症的真正征服。 这里面除了技术的发展规律以外,还有经济、社会和政治因素,是比较难以预料的。但不管怎么说,更有效、更普惠肯定是未来医疗的关键词 。 对此,我持乐观的态度。 好啦,这就是本期的未来科技体验馆。 下星期,我们会再次把视角拉回到身边,一起看看合成生物学是否会颠覆我们的餐桌。
[1] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21492 [2]https://www.scientificamerican.com/article/most-cancer-cases-arise-from-bad-luck/ [3]http://wxpress.wuxiapptec.com/inside-perspectives-gene-editing-interview-genomics-pioneer-george-m-church-harvard-university/
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