上集回顾：医学有故事 08丨埃尔利希找魔弹
我之前没有跟大家讲的是，虽然埃尔利希最初选定的攻克目标是锥虫病，但是一段时间后，他们发现为了提供筛选效率，最好能同时多测试一些不同的病原体。所以，埃尔利希和助手们，还有一个重要的研究对象，那就是梅毒。
讲到这个大名鼎鼎梅毒，我强烈推荐大家去听《吴京平讲通俗医学史》，里面有一集叫“欧洲人民的互黑史：梅毒与文化流行”，特别有意思。
梅毒的病原体叫梅毒螺旋杆菌，这种菌的生命力特别顽强，靠免疫系统几乎不可能制伏。当时的医生能用的无非是放血、催吐、拔罐之类的传统疗法，若是一期或者二期梅毒，症状会有波动，把这些治疗用上去，运气好的话，赶上症状减轻，还能收点诊费。但如果病症到了三期，老江湖医生基本上都是直接逃走，否则晚节不保。
后来真能有一些疗效的是水银，整个治疗流程非常繁复：首先还是要给病人放血、催吐、发汗、药浴，到了上水银的环节，有几种用药方式，外用是必须的，医生用水银、猪油、松节油等等混合，做成软膏，给病人涂抹全身，一天一次，重症的要增加次数；其次是熏蒸，把水银倒进烧红的坩埚，水银会化成蒸气，坩埚上面搁一把底座挖空的椅子，病人裸体坐在上面，重点熏蒸病灶最早生发的所在，一般是下体。
后来有梅毒医院，条件改进，就在医院里建起密室，把病人关进去，然后在室内激发水银蒸气。蒸到什么程度，要看病人反应来决定，通常以病人嘴角流涎为指标，因为当时大家认为流涎能排毒。
口服水银制剂也很常用，做熏蒸的时候，坩埚里会剩下一些红色或者白色粉末，这就可以用来给病人吃，剂量是每天半克或者一克，持续一到两周。
水银如果直接触及患区，确实能杀死一部分螺旋杆菌，轻症病人会有一些疗效，但水银对人体有严重毒性，治疗期间病人会不停流涎，所以那种熏蒸病人的治疗室常常被人们叫作流涎密室。时间稍长，病人会出现牙齿松脱或者牙龈溃疡、神经损害、肾功能损害，然后死亡。
那个年头，很多病人还没来得及被梅毒弄死，就被水银害死了。即使不死，治疗往往拖延几年，这期间，水银中毒的症状会越来越严重，日子并不好受。拉丁文里，金星跟爱神是同一个词，都是Venus，而水银跟水星是同一个词，都是Mercury，于是十八世纪有医学生留下一句名言：金星一夜欢，水星一生惨。
1909年春，在北里柴三郎的推荐下，秦佐八郎（Sahachiro Hata）来到埃尔利希的研究所，给他当助手。秦佐八郎反复实验，摸索出让兔子感染梅毒的技术。对于埃尔利希的研究，这技术非常有用，早先因为无人熟悉梅毒动物模型的制作，埃尔利希所做的测试主要是针对锥虫感染，现在既然有秦佐八郎能制作梅毒感染动物模型，埃尔利希就让他把过去三年的所有制剂再测一遍，重点测试梅毒动物模型。
秦佐八郎（Sahachiro Hata）
工作量相当大，到这个时候，埃尔利希手下的化学家波特海姆已经配制出六百多种衍生物，所有衍生物要先在试管里测试，然后试用于感染的动物，观察疗效和毒性，这会是连续几个月单调重复的操作。换作一般人，即使是严谨的德国人，可能也无法保证这么长时间里不会懈怠，但埃尔利希把这个任务交给秦佐八郎的时候没觉得担心，他认为日本人能有这样的耐心。
秦佐八郎从一号制剂一直测试到六百多号，都没有特别理想的。596号注射给兔子之后，那兔子干脆直接死亡了。
埃尔利希手稿
6月，他开始测试第606号制剂。
这制剂其实1907年就已经合成，但是，当时负责测试的鲁尔说没看到特别效果，就封存了。秦佐八郎先在试管里测试，看到606号在试管里能杀灭梅毒螺旋杆菌。这不算新鲜，很多之前的试剂，试管测试都很好，但给动物注射就没效果。秦佐八郎只是拿起笔，按例把情况记录到本子里。
接下来，他给一只感染了梅毒的鸡注射，第二天，鸡的梅毒症状迅速消失。这也不算稀罕，阿托希尔，手头几百种衍生物的元祖，不需要任何改变，本身就可以治愈鸡梅毒，但秦佐八郎注意到，跟阿托希尔比，606有一个强大优势：阿托希尔是可以治愈鸡梅毒，但必须用很大剂量，还需要多次给药，这大大增加了出现副作用的可能性，而这次用606号制剂，只注射一次，那只鸡就痊愈了。
606号试剂
一剂痊愈，说明这药效力很强，那么或许可以用更小的剂量，就足以达到治愈效果？
秦佐八郎重新给鸡注射606，这次是少量起步，逐步增量。几次重复之后，他探索出有效剂量：一只一公斤重的鸡，只注射三点五毫克就能达到治愈效果，这远远低于阿托希尔的用量。
秦佐八郎感觉有条大鱼正在浮出水面。
不过，鸡梅毒比较容易治愈，兔子的梅毒呢？606号也能有效吗？
实验室
实验室里有两种梅毒感染的兔子模型，一种是巩膜感染，这属于轻症；另一种是阴囊感染，这是重症的。秦佐八郎先给巩膜感染的兔子注射606，效果很理想，这兔子感染梅毒之后，眼球里的玻璃体变得浑浊，一针606打进去，兔子眼睛的玻璃体很快变得澄清。
阴囊感染的兔子，局部有溃疡，治疗要困难得多。秦佐八郎小心翼翼地从笼子里提出阴囊感染的兔子，按体重计算之后，从它的耳朵静脉注射了一个剂量的606。第二天，兔子血液中的梅毒螺旋杆菌消失，阴囊疮疡迅速收干，不到两周完全愈合。
8月31日早晨，埃尔利希按例检查秦佐八郎的实验室记录，看到最新的一条是：606号制剂非常有效。
埃尔利希和秦佐八郎
埃尔利希吃了一惊，问秦佐八郎：你确定没弄错？早先鲁尔测过这个，他认为无效。秦佐八郎鞠躬四十五度，然后指着记录本说：“我，测试了。是正确的。”埃尔利希两手握拳在胸前晃动，咬着牙，从牙缝里蹦出一句：“笨蛋！一无是处的废物！”秦佐八郎吓了一跳，以为老师骂自己呢。埃尔利希挥挥手：“不是说你。是你之前那个！”
秦佐八郎的结果让人兴奋，但埃尔利希的第一反应不是对媒体或是上级报喜，他让秦佐八郎先别张扬，回去重复实验，反复确认，把所有程序都重复检验。秦佐八郎重复检验之后，回来报告：结果一样，疗效显著。埃尔利希盯着报告看了三分钟，说：再重复检验。这个结论太重大，绝不可判断错误。
研究所里的人都说日本人有耐心，秦佐八郎则比一般的日本人更有耐心，而现在，连秦佐八郎都开始失去耐心，觉得埃尔利希过分了。埃尔利希没有让步，继续坚持重复检验。
这是因为，之前测试过的几百种衍生物里，有许多都出现严重毒性反应，汉堡皮肤科专家阿宁用阿撒西丁（306）治疗梅毒，出现过视神经损害；奈瑟临床试用418也遇到高过敏反应，这些毒性反应都不是立即出现，而是持续用药一段时间之后才被发现，他必须慎重再慎重，除了反复检验，还需要增加大剂量和长时间用药的检测。
他的实验室墙上增添了许多新图表和照片，都是秦佐八郎整理的实验数据和各个阶段动物实验的照片，鸡、白鼠、兔子，从感染到痊愈的过程，均有详细记录，不仅有疗效记录，也有毒性记录。他们给兔子注射过三倍于有效剂量的606，连续用药超过一个月，连一次神经毒性，比如震颤、舞蹈病、黑朦等都没发现。
看来606号制剂确实具备魔弹属性：它的基团仅仅对梅毒螺旋杆菌受体有亲和力，所以能杀死病菌，但对机体细胞没有亲和力，便看不到任何毒性反应。不过，到目前为止，还只是动物试验成功了，对动物有效的药物可不意味着对人体也有效。
埃尔利希绝对对606 号进行人体试验。不过，出于慎重，他打算先给晚期梅毒病人尝试。一期和二期梅毒，用水银制剂多少有些疗效，三期梅毒已经没有任何药物能治疗，病人本来就是在等死而已。
德国北部的施腾达尔有一家医院，专门收治梅毒三期、疾病已经入侵中枢神经系统，出现脑神经症状的重症病人。那里有个阿尔特医生，是埃尔利希的朋友。1909年9月，埃尔利希写信给阿尔特，问他是不是愿意给梅毒病人尝试一种新药。
阿尔特迅速回信：“当然愿意！”
梅毒是困扰临床医生多年的顽症，唯一能用的药物是水银，可那只是对早期皮肤病变有一些效果，而水银的毒副作用往往比疗效更大。这种局面下，做医生的听说有新药可用，心情一如经历三年大旱的农夫，陡然看到天边涌现浓云。
埃尔利希提供了资料，证明606的有效性和安全性。但做医生的总还是不敢掉以轻心，阿尔特的两名助手拿到606样本之后，先给自己注射，确信没有毒副作用，才给脑瘫病人试用。第一针打下去，病人情况立刻出现明显改善。继续用药之后，病人的精神和体能都迅速好转。
如此神效，让阿尔特他们惊得说不出话。
要知道，梅毒到了脑瘫阶段，医生们都认定病情不可能逆转，能做的基本就只剩下临终关怀，这个606的疗效，简直可以说是把病人从死神手里又给拽了回来。医生们的惊喜自不待言，病人自己就更是如同刑场遇到大赦。
如果脑性瘫痪这样的晚期梅毒都能有效，那么用来治疗一期和二期梅毒，岂不是应该更有效？阿尔特医生和同事迫不及待地给早期梅毒病人试用，果然效果非凡，有几个病人，只给一次药就彻底痊愈了。
埃尔利希对这个结果很满意，决定扩大试用面积，请另外几家医院的医生试用。所有试用报告都令人振奋。
砷凡纳明（Arsphenamine）
下一步是申请专利。606的化学成分是砷凡纳明（Arsphenamine），但这样的名字对于老百姓来说有点拗口，他们给这种新药起了个专利名叫洒尔佛散，就是“以砷救人”的意思。申请专利并不是一件很容易的事情，费了九牛二虎之力，终于申请下来了。
律师后来回忆，专利申请下来的那天，他回到酒店，兴奋地跟埃尔利希报告结果。埃尔利希听完很满意，大声叫道：“太妙了！我们应该喝一杯庆祝！”然后出门去找跑腿的人。韦德利希也觉得这时候来一瓶红酒确实应景，就脱下外套，准备好好喝一杯。
埃尔利希走回房里，接着跟他谈论洒尔佛散的疗效，谈论研究所未来的研究工作。
几分钟之后，有人敲门进来，手里拿着两瓶矿泉水。
当时的德国矿泉水
埃尔利希接过矿泉水，递给韦德利希一瓶，自己打开一瓶，边喝边亢奋地讲述：“你看，你知道，这个基团很活跃……”他从衣兜里掏出彩笔，四下看看，看到茶几上的白色桌布，就在那上面画出阿托希尔的分子结构，“这个地方，我们只需要在这里加一个氨基，或者我们加一个羟基，这样它可以酯化。我们可以有很多种修改方式，可以得到整个列阵。我们就可以测试，可以调整虫毒和体毒的比例，新药一定会产生……”
律师半懂不懂，但他猜想一会儿应该会有人送来红酒，就耐心听埃尔利希讲述，不时点头表示听懂了。但是，律师在回忆录中写道：“那天晚上，我只听到埃尔利希不停讲述研究前景，始终也没看到酒。”
威斯巴登会议举办地
1910年4月19日，国际内科学大会在德国威斯巴登召开，埃尔利希在会上介绍了洒尔佛散的研发过程，介绍秦佐八郎的海量动物实验，以及到目前为止的临床试用效果。各地发来的试用报告都非常振奋人心，他相信洒尔佛散是非常有效的梅毒治疗用药，而且到目前为止，没发现值得担忧的毒副作用。
埃尔利希发言结束之后，全体会众起立，热烈鼓掌致敬，因为，用会议主席的话说，这是人类历史上第一种“人造”药物。
我们可能需要简单回顾一下历史，才能明白会议主席这话什么意思。
古人探索药物，是从天然物质里寻找，逐个尝试各种植物或是矿物成分，从中发现有疗效的品种。这里面有些疗效确定，后来发展成正规药物，比如洋地黄、奎宁、阿司匹林，但多数情况下，从自然界挑出来的东西，即使有一点生物活性，浓度也太弱，或者因为季节、水土等等因素的影响，纯度不稳定，也就没有临床价值。
还有很多药物，虽然被作为验方载入古籍，但由于古人并不了解后人发现的疾病自愈、安慰剂效应等，也缺乏科学的试验和统计方法，很多验方实际上是没有任何疗效的。
比如说，我们都耳熟能详的《本草纲目》，里面记载了大量有趣的药方，比如说用蝙蝠的粪便可以治疗失明，喝酒三升就能治疗三十年的耳聋，用一根葱就可以让上吊死亡的人复活等等。因此，很多人把《本草纲目》比作《笑林广记》，是一本笑话大全。
听我说到这里，可能又会有一些人心里很不舒服，认为我是恶意取样，不知道去伪存精。确实，现在书店里正规出版的本草纲目已经是删除了那些明显让人发笑的药方后的“洁本”，但是，请你们想一想，《本草纲目》中那么多明显不正确的偏方，或者说很容易就能验证的偏方，为什么还要被李时珍郑重其事地记录在案呢？这可不是偶尔一个两个这样的偏方，全书共有 1 万多个方剂，在洁本中留下来的不到 2000 个。
至少可以证明一点，就是李时珍对于药物是否真的有疗效他是完全没有概念的，但凡有一点点去验证的想法，我想他也不至于写下“伤寒发狂烦躁热极。吞生鸡子一枚，效”这样的文字吧。我不是在一棍子打死传统医学，我只是按照正常的逻辑来证明古人说有效的药并不一定是有效的。那么，对于同样是李时珍记录下来的那些草药的效果，也应该用同样的怀疑态度去对待。
但很遗憾的是，现在我们经常会看到一些宣传品中动不动就以《本草纲目》的记载来佐证某一种草药的疗效，虽然我们不能因此否定，但至少可以质疑吧。只要稍微讲一点逻辑，我们至少可以认为，《本草纲目》的记载不能证明任何事情，最多只是一个线索。
传统草药大多没有疗效的根本原因在于未经提纯。现代药和传统草药的最大区别也在于此。现代化学出现之后，有人尝试了人工合成方法，比如贝尚合成的阿托希尔，埃尔利希早先尝试的亚甲蓝，这些都是凭直觉去尝试，偶尔碰上了一种有效成分，就得出一种新药。这样的做法主要基于运气，对后人缺乏指导意义。
埃尔利希不是从天然物质里提取成分，也不是盲目尝试，而是以自己的侧链理论为指导，针对特定病原体，选择一种有希望的底物，系统修饰这种物质的周边基团，改变它的属性，然后逐个测试，从中筛选出有效而安全的药物。
侧链理论
这种技术成功，意味着今后我们不必仅仅依赖天然物质，而是可以根据化学知识，有计划、有方向地修改物质结构，产生需要的治疗药物，这种做法开创了现代药物化学研究的先河。
目前药物研发的重要手段之一是高通量筛选（high throughput screening），这个“筛选”，就是埃尔利希首创的做法。
讲到这里，你可能以为埃尔利希成功了，他终于找到了他追求的魔弹。不，埃尔利希并不认为自己完全成功了，药物不仅要有效，更重要的是还要安全无毒。洒尔佛散要经受的考验还远远没有结束，它身上的故事还没完，咱们下集接着说。
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