导读
出生的头几年是对环境因素易感性至关重要的时期。这期间，复杂的宿主-环境相互作用对正在发育的免疫系统产生持久的影响。人体含有多达1014个细菌，与人体细胞数量相近。出生后，人类不断地接触环境因素，这些环境因素影响微生物群落。肠道微生物群在出生后的第一年内成熟，并且微生物群可能具有影响宿主免疫成熟的能力。在这个发育的关键阶段，微生物群紊乱可能导致哮喘、过敏和其他免疫疾病。因此，微生物群可能是导致疾病发生的重要环境因素。
在很大程度上，分娩方式和抗生素会影响新生儿微生物群的定植模式，并且可能长期导致微生物群紊乱。通常认为，剖宫产是引发儿童期哮喘以及其他免疫性疾病的危险因素。此外，出生后第一年内使用抗生素也会增加患哮喘的风险。目前，已有2项研究证明出生后第一年的肠道微生物组成与早期喘息表型有关。
本研究分析出生一年的儿童的肠道菌群定植模式，及其与儿童后期患哮喘风险间的关系。结果表明，通过β多样性分析， 690名儿童1岁时肠道微生物属的相对丰度以及成熟度与5岁时患上哮喘是有关联的。当然，这种关系仅表现在哮喘母亲所生的幼儿中。
原名：Maturationof the gut microbiome and risk of asthma in childhood
译名：肠道微生物成熟与幼儿患哮喘风险的关系
期刊：Nature Communications
IF：12.124
发表时间：2018年
通信作者：Hans Bisgaard
通信作者单位：哥本哈根大学
1、研究队列的基本情况
5年时间进行了11次以哮喘为主的深入的临床表型分析和结构性访谈。研究组700个儿童全部的访谈被详细记录。在这些儿童中，51％是男孩，57％出生时家中至少有一个孩子，22％剖宫产分娩，46％在出生第一年里接受过抗生素治疗。分娩时母亲平均年龄为32.2岁，26％的母亲有哮喘病史。
2、出生1年内，幼儿肠道菌的组成
出生初期，幼儿肠道微生物群组成发生巨大变化，包括多样性、复杂性和优势菌的种类。因此，本研究选择出生1周、1月、1年为时间节点，依据高通量测序技术检测来自690个儿童的1696份粪便样本。通过weightedUniFrac distances检测β-多样性，结果显示，1周与1月肠道微生物差异显著，但是1月和1年时的肠道微生物多样性差异更大（图1a）。
图 1 出生1年内肠道微生物的改变。加权UniFrac距离的PCoA图。a 取样时间点的主成分分析图。
3、肠道菌组成的成熟程度
为了进一步阐明微生物组成上的差异，本研究采用PAM聚类分析法对微生物菌群测序结果进行分析（图1b）。这种方法将样本分成两个截然不同的微生物群落（PAM群），PAM群1（N= 1019）主要由1周和1个月样本组成，PAM集群2（N= 677）主要由1年样本组成（图1c）。结果显示，PAM聚类可能与菌群的成熟程度相关。
图 1 出生1年内肠道微生物的改变。加权UniFrac距离的PCoA图。b 通过对medoid (PAM)集群进行分区来分离细菌种群。c 采样时间点与PAM簇之间的关系。
4、肠道菌组成与哮喘关系
本文根据母亲哮喘状况对1岁时的样本进行分类。仅在147名出生于患哮喘的母亲的儿童中发现微生物组-哮喘的相关性，在非哮喘母亲的儿童中不存在这种相关性，表明肠道菌组成与哮喘存在显着的相互作用（图2）。
图 2 β-多样性分析1年期的粪便样本与后来发生哮喘的关系。加权UniFrac距离的PCoA图。
5、1岁时的肠道菌群丰度与哮喘相关
为检测肠道菌群与幼儿哮喘发生的关系，对1岁时的20种丰度高的肠道菌及母亲是否患有哮喘等因素进行考察。结果显示，20种微生物中的8种与后来幼儿发生哮喘有关，并且这种关系仅在母亲患有哮喘时显著。其中与哮喘负相关的菌属为Faecalibacterium、Bifidobacterium、Roseburia、Alistipes、Lachnos-piraceae incertae sedis、Ruminococcus和Dialister，正相关的菌属只有Veillonella（图3）
图 3 粪便样本的相对丰度与哮喘发生的关系。20种丰度最高细菌属的比较。
6、1岁时的肠道菌群类型与哮喘相关
将微生物群落类型（PAM簇）作为微生物成熟的指标，排除随访未满5年的儿童，在1年样本之前暂时性哮喘和诊断（N= 105），1岁时，在PAM簇1中的微生物组发生持续性哮喘的风险（N= 28）与PAM簇2的儿童（N= 490）进行比较，所有分析均根据儿童的年龄增长调整（图4）。
如果第一年的肠道菌群还在PAM簇1的话，那么前5年发生持续性哮喘的风险增加，但是这种相关性只发生在患有哮喘母亲所生的120名幼儿中，未患哮喘的母亲所生的398名幼儿不存在这种相关性。但是，PAM簇与哮喘的发生无相关性，再一次表明，在第1年时，肠道菌群的不成熟可能是敏感性幼儿发生哮喘的主要诱因。
图 4 依据PAM聚类分析5岁儿童哮喘发生的风险
7、与哮喘发生的其他相关因素
研究表明，致敏性和非致敏性哮喘幼儿的菌群组成（通过比较β多样性的平均值）差异显著，同时，在哮喘母亲所生的幼儿收到的影响更大，表明，致敏性哮喘的表型与β-多样性的斜率相关（图5）。
图 5 β-多样性分析哮喘与过敏间的联系。加权UniFrac距离的PCoA图。
本研究采用16S rRNA基因测序技术，分析690名参与者的肠道微生物组成与患哮喘风险的关系。结果显示，1岁时肠道菌群的不成熟导致幼儿在5岁时患哮喘的风险增高，尤其是患有哮喘的母亲所生的幼儿中。
本研究以准确的哮喘诊断和综合表型为主要指标，采用PAM聚类、α-多样性、β-多样性等方法，发现1岁时肠道微生物群与5岁时是否患哮喘有关。结果表明，肠道微生物群的成熟与哮喘的发生密切相关，并且家中年龄较大的孩子可能有助于促进其成熟。
本文由米文娟编译，莫秋芬、江舜尧编辑。
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