本文由熊志强编译，董小橙、江舜尧编辑。
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新的“组学”技术的发展，促进了人们对肠道微生物群落的遗传和代谢特征的大规模分析，并提供了一种新的治疗干预途径的可能性。此外，肠道微生物可被视为一种免疫系统：一组与宿主协同工作的细胞，这些细胞可以促进健康，但也可能引发疾病。本文就肠道疾病，特别是代谢综合征，肥胖相关疾病，肝脏疾病，炎症性肠病（IBD）和结肠癌直肠癌等领域的最新研究进行整合。通过对抗生素、益生菌、多酚和粪菌移植的最新和最相关证据的整合，评估了在这些疾病中，采用肠道微生物群进行调控的可能性。
原名：The gut microbiota and host health: a new clinical frontier
译名：肠道微生物群与宿主健康：一个新的临床前沿
期刊：Gut
IF：17.016
发表时间：2016年
通信作者： Dr Ailsa Hart
通信作者单位：St Mark's Hospital and Imperial College London
1 对肠道微生物群的最新研究
尽管已经对包括皮肤、口腔在内的不同人体生态位的微生物组进行了研究，但胃肠道微生物组仍是一个具有挑战性的样本环境。多数胃肠微生物组的研究集中于肠道微生物组（细菌密度和数量最多），其大部分数据来自粪便样本，少部分来自粘膜活检，但从粪便中获得的信息并不代表肠道内的完整信息。此外，小肠中含有非常不同的细菌数量和组成，与结肠相比，小肠中细菌的动态变化更大。虽然粪便并不是胃肠道的理想替代物，但它们确实给出了大肠内多样性的简介。此外，这些研究大部分数据来自北美和欧洲，而亚洲、非洲或南美洲的研究很少。因此，有关肠道微生物组现阶段的观点仍存在不同。
2 我们对肠道微生物组了解多少？
由于胃肠道微生物组的限制性，GI微生物组通常被划分为两个细菌门(厚壁菌门和拟杆菌门)，但至少10个不同细菌门也具有重要的功能贡献（BOX）。在有关肠道微生物组研究中，多以细菌为中心；而病毒成分(或病毒组)和微真核生物(原生动物和真菌)研究较少。当分析大数据多样本时可以发现，厚壁菌门/拟杆菌门的比例并不都是相同的。基于目前的研究发现，肠道微生物对宿主的正常功能和发展至关重要，但我们不确定哪些是关键物种，以及微生物簇的功能是否比群落中的任何单独菌种都重要。
在任何个体的大肠中大约有160种物种，其中很少一部分在不同个体中存在差异。相反，这些物种所表现出的功能似乎存在于每个人的胃肠道中，因此我们可以得知功能比提供功能的物种更为重要。尽管如此，由于肠道微生物组的不同，所导致的功能有效性的差异仍不可忽视。
BOX 微生物学简介
3 肠道微生物群的膳食调节——肠道微生物代谢活性
碳水化合物发酵是人体肠道微生物群的核心活动，为结肠提供能量和碳源。肠道中主要优势菌群在复杂植物源多糖的初始降解过程中起着至关重要的作用，其降解产生短链脂肪酸（SCFAs）等被其他微生物代谢利用。其中丁酸和丙酸可调节肠道生理和免疫功能，而乙酸则是脂肪生成和糖异生的底物。近年来，这些代谢物在调节外周免疫功能、引导适当的免疫应答等方面被认为起到关键作用。对于遵循西式饮食的人来说大部分碳水化合物发酵发生在结肠近端，当碳水化合物消耗殆尽时，肠道微生物群就会转向其他底物，如蛋白质或氨基酸。在氨基酸发酵过程中，除了释放有益的SCFAs外，还会产生潜在的有害物质。通过动物模型和体外研究表明，氨、酚类、对甲酚、某些胺和硫化氢等化合物在炎症、DNA损伤和癌症进展中起着重要作用。而膳食纤维或以植物为基础的食物摄入可以抑制了这一点，这表明保持肠道微生物碳水化合物发酵的重要性。这一研究的发现，为意在改善肠道健康的功能性食品提供了科学依据。
4 肠道健康的三种“p”：益生菌、益生素和多酚
益生菌、益生素和多酚是公认为最佳的可以用来调节人体肠道微生物的组成或代谢/免疫活性饮食策略之一。
在动物体内，不同类型的益生菌菌株对一系列疾病表现出良好的治疗效果，但其对人类的影响尚不确定。其原因可能是由于研究设计不当和应变选择不佳所致。在益生菌菌株选择时很少考虑到具体的作用机制；这导致了我们得到与我们最初想法想矛盾的结果。但Jones等人选择了一株胆盐水解乳酸菌（Lactobacillus reuteri strain）来研究其在高胆固醇血症个体中降低胆固醇的能力。通过随机、安慰剂对照的和双盲试验，他们证明摄入这种菌株会显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。
益生素是一种特殊类型的膳食纤维，被认为可以增加有益的细菌的相对丰度。与益生菌一样，益生素虽在动物体内被证明可以治疗和预防很多疾病，但在人体中的研究尚不明确。益生素在动物研究中被证明是有效的（通常是按日饮食量的10%，在人类中相当于每天50克左右）。然而，随着进一步了解肠道微生物生态学，可以发现，益生素概念利用了肠道微生物群的底层结构，即主要是糖化和发酵微生物群落，通过与宿主消化系统的合作，从复杂的植物多糖中获得能量和碳，否则就会在粪便中消失。
多酚是植物次生代谢产物的一类，被认为可以防止慢性饮食相关疾病的发生。肠道微生物在将膳食中的多酚转化为可吸收的生物活性物质方面起着至关重要的作用。有研究发现，用多酚提取物进行饮食干预，可以增加双歧杆菌和乳酸菌的相对丰度，使人类肠道微生物群向更“促进健康”的方向发展。
5 肥胖相关疾病与肠道微生物
自2004年，研究发现肠道微生物群与肥胖表型的发展之间存在潜在的关系。厚壁菌门相对丰度的增加和拟杆菌门相对丰度成比例的减少在肥胖小鼠体内被发现，这一结果在人体饮食介入研究中被证明，重量的损失伴随着拟杆菌门丰度的增加。但由于不同机体基因型和饮食习惯的异质性，与肥胖相关的拟杆菌门与厚壁菌门数量之比（b：f）的下降仍存在争议。有研究发现，微生物群落的改变和所进行的饮食密切相关，高脂肪摄入量对微生物群落和相关的临床参数有直接影响。此外，肥胖的病因及其代谢并发症，包括低度炎症、高血压、等反映了这些多重遗传、行为和环境因素之间的复杂相互作用。因此，由于异质人群中的各种混杂因素，将肠道微生物组成与人类肥胖直接联系起来仍然具有挑战性。
近期，在基因组学研究中发现，功能水平上，与氧化应激相关的膜转运蛋白和基因在患者的微生物区系中富集，而丁酸生物合成减少。但由于最具判断力的亚基因组水平的基因簇在不同的群体之间存在差异，表明诊断性生物标记物可能是特定于研究群体的。在另一项宏基因组研究中，观察到肥胖个体中微生物基因丰富度的双峰分布，将个体划分为高基因计数和低基因计数（HGC和LGC）。通过研究发现，只有生化肥胖相关变量，与基因计数显著相关，而体重和体重指数则不相关，这表明用身体质量指数（BMI）作为评价“肥胖及其相关代谢紊乱（OAMD）”指标的不足。而通过饮食诱导的减肥干预显着增加了LGC个体的基因丰富度，尽管并没有完全恢复，但表明可以通过饮食来调节微生物菌群。此外，有研究表明，通过肠道微生物移植可以增加代谢综合征患者体内微生物多样性以及与丁酸产生的相关微生物丰度。
基于以上研究结果，微生物群在宿主能量同源性以及OAMD的建立和发展中起着重要作用。OAMD患者的肠道被认为是炎症相关的微生物群，具有较低的丁酸产生潜力，并降低了细菌多样性或基因丰富度。虽然OAMD的主要原因是热量摄入过多，但肠道微生物生态学的差异可能是预测后期代谢紊乱/肥胖的重要介质和新的治疗靶点或生物标志物。
6 肝病与肠道微生物
肝脏通过门静脉从肠道获得70%的血液供应，因此它不断暴露于肠道中的各种因素，包括细菌成分、内毒素和肽聚糖。现阶段人们认识到肠道微生物群与慢性肝病有着密切的联系。肠道菌群失调的本质特征、肠道屏障的完整性以及肝对肠源性因子的免疫反应机制，可能与治疗慢性肝病的新疗法的发展有关。此外，胆汁酸信号的领域已经打开了肠的概念：肝轴是活跃的和高度调节的。
7 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）
非酒精性脂肪肝(NAFLD)的病理生理学是多因素的。最近的研究表明，肠道微生物菌群失调可导致肥胖相关的NAFLD的发展，其表现出小肠细菌过度生长和增加肠道通透性的特点。自在20世纪80年代，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和小肠细菌过度生长在人肠旁路移植术后以及甲硝唑治疗后肝脏脂肪变性的消退中被观察到，表明肠道细菌在NAFLD中可能起着重要作用。有研究发现，NASH患者的大肠杆菌比例高于其他人群，此外NAFLD患者的肠道通透性也增加了，表明细菌或微生物衍生产物进入门静脉循环是其发病的原因之一。
8 酒精性肝病
并非所有酗酒者都会发生肝损伤，同样慢性酗酒虽然不足以导致肝功能障碍，但长期同样会导致肝损伤。通过研究发现，肠道细菌产品（如内毒素），可能介导炎症，并作为辅助因子促进酒精相关的肝损伤。通过评估人和酒精肝的大鼠体内血清内毒素水平发现，酗酒者的单核细胞在内毒素暴露后可产生细胞因子。研究发现，酒精导致人类肠道细菌生长过剩，同样在慢性酗酒患者的空肠抽吸物中细菌数量明显高于对照组。通过饲喂酒精肝损伤Tsukamoto-French模型小鼠发现，拟杆菌门和Akkermansia spp相对丰度增加，Lactobacillus，Leuconostoc，Lactococcus和Pediococcus相对丰度减少，而对照组小鼠厚壁菌门表现出相对优势。酒精性肝病患者还表现出肠道通透性增加，允许细菌和细菌产品向肝脏转移。
9 自身免疫性肝病
原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(Pbc)和自身免疫性肝炎，这些疾病虽是自身免疫性疾病，但其被认为病因与肠道微生物群有关，其原因主要是(A)：PSC与IBD和异常淋巴细胞追踪有关，(B)：肠肝轴通过胆汁酸信号而存在。PSC患者表现出不同形式的IBD，因此了解PSC与IBD之间的关系对于揭示PSC的发病机制是至关重要的。通过对PSC患者结肠活检菌群分析发现，PSC-IBD和IBD患者Prevotella和Roseburia（丁酸生产菌）的丰度降低；而PSC-IBD患者几乎没有Bacteroides，且Escherichia、Lachnospiraceae和Megasphaera的含量显著增加。有研究表明，PSC患者的黏膜完整性受到损害，这支持了传统的肠道漏水假设，即微生物衍生物转移到肝脏和胆汁系统以引发炎症反应。实验还证实，PSC患者肝细胞紧密连接受损，非致病性大肠杆菌注入门静脉循环可导致在动物模型中引起门脉纤维化。这些发现共同表明，细菌抗原通过渗漏或可能发炎的肠壁转移到门脉和胆道系统，从而诱发异常的免疫反应，并参与PSC的发病机制。
PBC被认为是遗传易感个体由环境因素引起的慢性肝病，尽管其作用机制尚不清楚，但分子模拟已被认为是PBC发生自身免疫的一种机制。患者的血清抗体与E. coli，Novosphingobium aromaticivorans，Mycobacterium和Lactobacillus的保守细菌丙酮酸脱氢酶复合物组分E2(pDC-E2)同源物交叉反应。因此推测这些细菌可能在遗传易感寄主中启动PBC的分子模拟和诱导PBC的发展。
10 微生物学对肝病的调节作用
益生菌通过减少细菌易位和肝脏炎症在减轻肝损伤方面显示出了潜力。最近的一项Meta分析表明，益生菌能降低NAFLA患者的肝转氨酶、总胆固醇、肿瘤坏死因子α，并改善对胰岛素抵抗能力。近期一项在肝硬化腹水患者的研究表明，益生菌VSL#3显著降低了门静脉高压。尽管已有研究粪菌移植在肝脂肪变性小鼠NAFLD表型向无菌小鼠转移对肝病的调节作用，仍有必要进一步进行研究，重点是细菌多样性和肠道失调与炎症、代谢和自身免疫性/胆汁性肝损伤之间的联系机制。
11 IBD与肠道菌群
早期的研究意在找出诱导IBD发病的细菌种类，如Mycobacterium avium亚种paratuberculosis以及变形菌门中的Proteobacteria等。随着近年来我们对肠道微生物群的整体在IBM中认识的加深，我们发现肠道微生物群的变化与宿主-微生物相互作用的失调可能是IBD发展的关键因素。
通过对IBD患者肠道微生物菌群变化的反复研究发现，其中的一些变化与克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）具有明显相关性：其主要的变化都是厚壁菌门细菌的持续减少，这与变形菌门细菌的增加相平衡。而变形菌门被认为在IBD患者慢性炎症的发生中起着重要的作用。基于在IBM期间功能失调的患者的进一步研究发现，多项微生物代谢通路如抗氧化胁迫，免疫逃避等在短链脂肪酸（SCFA）生物合成及典型肠道碳水化合物代谢和氨基酸生物合成过程中相应的耗竭。这种变化在其他炎症中同样被发现，这一结果表明肠道微生物会对慢性炎症做出反应，并激活免疫应答。
12 微生物学对IBD治疗的调节作用
在“组学”时代之前，一些临床试验研究了调节IBD患者肠道微生物菌群的方法，但将个别方法与IBD的复杂多因素性质相结合仍是一个挑战，特别是在处理疾病的不同表型和基因型以及疾病过程的不同“阶段”方面：如，预防、维持缓解、治疗复发。
13 溃疡性结肠炎
在益生菌研究方面，IBD最大的临床试验之一是使用E.coli Nissle1917对溃疡性结肠炎（UC）患者进行缓解治疗。患者(n=327)被随机分配到双盲双模拟试验，接受益生菌或美沙拉嗪。E.coliNissle被认为是5-氨基水杨酸盐在UC缓解维持中的有效替代物。这两种方法都表明，高剂量可提高疾病活动性，但这种活动性的提高是否对患者有临床意义，仍有待澄清。另一种可选择的方法是从健康供体移植整个肠道微生物群：即粪菌移植（FMT）。但UC的两项随机对照试验显示出不同的结果。一项通过上消化道途径进行两次粪便移植的试验显示，移植粪便组与对照组(自体粪便)在临床或内镜下的缓解方面没有差别。在第二项试验中，UC患者被随机分为健康献血者或安慰剂灌肠者的每周粪便灌肠6周。与对照组(水灌肠)相比，FMT组患者的缓解率更高。
14 克罗恩病
抗生素在特定类别的克罗恩病（CD）患者中显示出疗效，但有些抗生素可能是有害的，表明宿主和微生物之间存在复杂的相互作用。当使用甲硝唑或奥硝唑预防治疗时，接受CD切除术的患者内镜和临床复发率降低。关于益生菌在CD中的应用，目前尚无临床相关的证据基础，虽然在CD中对低聚果糖进行开放标签试验是有希望的，但随后的随机安慰剂对照试验对低聚果糖没有任何临床益处。
15 慢性肠炎
结肠全切回肠肛管吻合术是UC患者需要手术的首选术式。慢性肠炎的发病率高达50%，而抗生素被用作主要的治疗方法；但当单一的抗生素无效时，可以延长使用双抗生素的时间，或针对个别病人的微生物量身定做的抗生素。VSL#3减少疾病发生的风险，并维持抗生素引起的慢性肠炎的疾病缓解。通过统计学分析表明，VSL#3明显降低慢性肠炎患者的临床复发率。
16 CRC和肠道微生物区系
许多微生物组研究集中于与结肠癌或啮齿动物临床前模型，但越来越多的研究发现结肠微生物在弥散性CRC的发生中起着重要作用。对已确诊的CRC和息肉病患者进行研究发现，其粪便微生物群的时间稳定性降低，多样性增加；随着宏基因组学和宏转录组学的发展，目前已经确定了一种独特的致癌微生物群和特定的细菌种类，可选择性地将肿瘤和肿瘤外的部位定植。几种不同的竞争的微生物调节理论如图1所示。
图1
由于研究所涉及病人样本较少，而样本间有具有异质性，同时肿瘤表型和肿瘤学数据有限。但仍有少数特定的病理细胞与腺瘤和CRC相关联，如Streptococcus gallolyticus，Enterococcus faecalis以及B. fragilis等。未来研究的重点包括肠道微生物的代谢功能和膳食微生物在CRC病因中的相互作用，其中纤维的代谢也可能起到关键性的作用。
随着技术的发展以及人们对微生物群的兴趣的增加，我们认识到构成人体微生物群的共生微生物不仅仅是宿主中的乘客，而且实际上也可以驱动某些宿主功能。这篇综述强调了一些重要的疾病领域，在这些领域中，微生物群及其微生物群被认为不仅是一个关联，而且也是一个关键的调节作用。通过更好地了解微生物对这些疾病的作用机制和贡献，我们希望开发新的治疗方法和策略来通过调节微生物菌群来治疗或预防疾病。此外，在某些情况下，在常规诊断之前，可以使用微生物组来检测与肠道相关的疾病。在未来，我们希望使用这些信息来更准确地分层患者和更有效的治疗。
本文通过对已有的研究进行整合论述，简述了肠道微生物组与一些疾病之间的潜在关系，尽管两者之间的作用机理尚不明确，但为未来生物医学提供新的研究思路。通过调节肠道微生物组来控制、预防或治疗人体疾病，其前提需要进一步明确不同肠道微生物在不同疾病中的作用机制以及明确不同微生物对不同疾病的贡献情况。评价仅是小编的个人对文章的看法和总结，如有不同意见或想法，欢迎大家一起进行讨论。
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