科研 | Nature子刊：人体中肠道菌群与循环代谢物的关系

编译：小范儿，编辑：小菌菌、江舜尧。

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导读

肠道菌群与影响人类的主要疾病有关，也与循环中的甘油三酯和高密度脂蛋白水平有关。代谢组学的最新发展使脂蛋白颗粒的分类更加详细。在这里，我们检查肠道微生物群对循环的影响，核磁共振技术测定来自鹿特丹研究的2309人的代谢物。通过线性回归分析评估肠道微生物群和代谢物之间的关系，同时根据年龄、性别、体重指数、技术协变量、药物使用和多重测试进行调整。报告了32个微生物科和属与极低密度、高密度亚组分、血脂测定、糖酵解相关代谢物、酮体、氨基酸和急性期反应标志物之间的关系。这些结果为了解微生物群在宿主代谢中的作用提供见解，并支持肠道微生物群作为治疗和预防干预的目标的潜力。

论文ID

原名：Relationship between gut microbiota and circulating metabolites in population-based cohorts

译名：人体中肠道菌群与循环代谢物的关系

期刊：Nature communications

IF：11.878

发表时间：2019.12

通讯作者：Cornelia M. van Duijn

作者单位：荷兰鹿特丹大学医学中心流行病学系

实验设计

该研究应用核磁共振技术测定2309人的代谢物，这些人一部分来自于定义明确的鹿特丹地区的人们，另一部分来自2006年在荷兰北部开展的一项以人群为基础的前瞻性队列研究的人群。通过线性回归分析评估肠道微生物群和代谢物之间的关系，发现肠道菌群组成与各种循环代谢物之间的关联。为了解微生物群在宿主代谢中的作用提供见解。

结果

1. 肠道微生物群与循环代谢物的关系

循环代谢物和肠道菌群组成之间的相关性分析结果如图1所示。有32个微生物科和属与各种循环代谢物相关，检测到18个微生物科属和极低密度(VLDL)颗粒，22个微生物科属和高密度脂蛋白颗粒颗粒之间的显著相关性。有13个微生物科和属与VLDL和HDL颗粒亚类相关。（图1b）值得注意的是，超大型和大型高密度脂蛋白颗粒的缔合模式，包括颗粒浓度及其总脂、胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯的缔合模式与中小型高密度脂蛋白的缔合模式相反（图1）。此外，证实了之前报道的血清甘油三酯和瘤胃球菌属的相关性，瘤胃球菌属是一种肠道微生物，与较低的肠道微生物丰富度有关，与血清甘油三酯相关的微生物有15个科和属。有3个微生物类群与VLDL、LDL和HDL颗粒相关，9个微生物类群与VLDL和HDL颗粒相关(图1)。

我们还发现了毛螺菌科的布劳特氏菌属与小型高密度脂蛋白颗粒的联系(图1b)。毛螺菌科和该家族的布劳特氏菌属之间的相关系数为0.82。梭状芽孢杆菌科1和严格梭状芽胞杆菌属1与HDL和VLDL颗粒的直径有关。除脂蛋白组分外，还有六个微生物家族和属与脂肪酸有关，包括单不饱和脂肪酸（MUFA），饱和脂肪酸（SFA）和总脂肪酸（TotFA），而八个微生物家族和属与其他三种代谢产物有关，包括酮体乙酸盐，氨基酸异亮氨酸和急性期反应标记糖蛋白乙酰基（图1b）。瘤胃菌科UCG-005属与乙酸盐有关，而梭菌科1和严格意义上的梭状芽胞杆菌1和瘤胃菌科UCG-014属与异亮氨酸有关。七个微生物家族和属与糖蛋白乙酰基水平相关，已知与糖蛋白乙酰基水平相关的其他炎症标志物，并与炎性疾病和癌症有关。据报道，在瘤胃球菌科和毛螺菌科的属中，参与初级胆汁酸转化为次级胆汁酸和/或短链脂肪酸(SCFAs)的生产。

图1 通过线性回归分析评估代谢物与微生物属和科之间的关联分析结果（n = 2309）经年龄、性别、体重指数、技术协变量和药物使用调整后的关联结果显示在图(a)，而额外调整后的吸烟和饮酒的关联结果显示在图(b)。代谢物显示在x轴，微生物属和科显示在y轴。

2. 微生物多样性与循环代谢物的关联

接下来，我们确定肠道微生物群落的微生物多样性是否与脂蛋白颗粒或其他代谢亚组有关（图2）。针对多种测试以及年龄，性别，BMI和药物使用进行调整时，出现的模式是较高的微生物组多样性与VLDL颗粒（小，大，中，非常大和超大），血清甘油三酸酯，TotFA，MUFA和SFA，以及大型和超大型HDL颗粒的含量增加以及HDL直径的增加（图2）。至于其他代谢物，较高的微生物组多样性与较低水平的糖蛋白乙酰基，丙氨酸，异亮氨酸和乳酸水平显着相关（图2）。在VLDL颗粒中观察到与甘油三酸酯的最强缔合（p值＝8.48×10^-10）。

图2代谢物与α多样性的关联分析结果(n=2309)。代谢产物显示在x轴，而RS、LLD和联合荟萃分析的微生物多样性显示在y轴。

讨论

我们使用核磁共振技术检测2个项目的2309个体宿主中肠道菌群对循环代谢产物的影响。确定肠道菌群组成与各种代谢物之间的关系，包括特定的VLDL和HDL脂蛋白亚组分；血脂测定，包括甘油三酸酯和脂肪酸；糖酵解相关的代谢物，包括乳酸；酮体，包括醋酸盐；氨基酸，包括丙氨酸和异亮氨酸；急性期反应标志物，包括与年龄、性别、BMI和用药无关的糖蛋白乙酰。除甘油三酯外，其他低密度脂蛋白的亚组分与糖浓度无关联。

基于两项大规模人群研究结果确定肠道微生物群组成和各种脂蛋白颗粒之间的联系。观察到梭菌科与各种大小的VLDL颗粒、小的HDL颗粒和中高密度脂蛋白甘油三酯呈负相关（图1b）。肠道菌群的组成与各种大小的VLDL和HDL颗粒有关，而LDL和IDL颗粒的相关性较弱，表明肠道菌群影响不同种类的脂质蛋白。尽管各种尺寸的VLDL颗粒显示出相同的缔合模式，但在大，中，小HDL颗粒之间发现了差异，表明它们是异质结构。在我们的研究中观察到，小的HDL颗粒与布劳特氏菌属和毛螺菌科家族相关，且多样性较低。此外，我们还证实瘤胃球菌属与血清甘油三酯水平的相关性，与布劳特氏菌属和毛螺菌科呈正相关，与瘤胃球菌科属呈负相关。与血清甘油三酯相关的微生物分类群也与其他脂蛋白颗粒相关。然而，我们也观察到微生物分类群只与VLDL（两个微生物属），高密度脂蛋白（九个微生物属和科）和低密度脂蛋白颗粒（一个属）相关，表明脂蛋白颗粒很重要，而不仅仅是循环甘油三酯的溢出效应。除循环脂类和脂蛋白颗粒外，肠道菌群与包括乙酸在内的酮体、包括异亮氨酸在内的氨基酸、包括以糖蛋白乙酰α1在内的急性期反应标志物之间也存在关联。乙酸盐的循环水平与瘤胃球菌科UCG-005属特异相关。醋酸盐是结肠中最常见的由细菌形成的SCFA。循环中异亮氨酸（一种必需的支链氨基酸）的水平与样品中的三种微生物分类负相关。此外，异亮氨酸与梭菌科和微生物多样性呈负相关，与布劳特氏菌属呈正相关。尽管观察到异亮氨酸与这些分类单元之间存在着相同的关联模式，但这些关联并没有达到显著性阈值。最近，一项利用质谱研究粪便代谢物与肠道微生物群关系的研究发表。虽然所测代谢物的重叠导致测量被限制，但氨基酸是在两个平台上测量的。其他氨基酸与肠道菌群有很强的相关性，但与异亮氨酸无关。但粪便和血液中代谢物的浓度水平可能不同，这是未来研究的一个重要领域。最后，糖蛋白乙酰基是一种复合标记物，整合循环中最丰富的急性期蛋白的蛋白质水平和糖基化状态，与布劳特氏菌属和活泼瘤胃球菌属呈正相关，与微生物多样性呈负相关。布劳特氏菌属是具有大量遗传力的微生物分类群之一，与宿主基因决定因素有很强的相关性，据报道，布劳特氏菌属还参与初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的过程。

肠道微生物群影响循环脂质水平的潜在机制可能涉及胆汁酸和SCFAs。在我们的研究中发现一些微生物类群涉及初级胆汁酸到次级胆汁酸的转化和SCFAs的产生。还确认了微生物多样性与血清甘油三酸酯的关联，以前的研究报道了微生物多样性与高密度脂蛋白之间的正相关关系，然而，通过对脂蛋白亚组分的进一步分析发现，大、特大高密度脂蛋白颗粒与微生物多样性呈正相关关系，而中、小高密度脂蛋白颗粒呈负相关关系。在自身免疫性疾病、肥胖和心脏代谢疾病中发现微生物多样性较低。

该研究的优势是大样本量，基于人群的研究设计以及参与研究中的统一分析，同时纠正药物使用和BMI等因素。通过梳理两项大规模人群研究数据，可以提高研究的统计能力，并在内部对研究结果的一致性进行交叉检验。然而，我们的研究也有局限性。在探索循环分子的过程中，重点关注由Nightingale平台测量的代谢物，该平台覆盖广泛的循环化合物，然而，这些化合物在循环代谢物中所占的比例有限，因此，未来的研究应该集中用其他更详细的技术检测代谢物。此外，从粪便样本中确定了肠道微生物的组成。由于肠道内的微生物组成随肠道的解剖位置和给定的位置而变化，将来可以通过从肠道不同位置获取样本来获得更完整的肠道微生物群。此外，在探索肠道菌群时，我们专注于16S rRNA测序。虽然16S rRNA可以捕获群落多样性的广泛变化，但是宏基因组学方法可提供更好的分辨率和灵敏度。此外，我们的研究的横断面性质未能跟踪每个人的变化。未来的研究应侧重于收集粪便和血液样本，以评估纵向变化。

综上所述，该研究发现肠道菌群组成与各种循环代谢物之间存在关联，包括脂蛋白亚组分、血脂、糖酵解相关代谢物、酮体、氨基酸和急性期反应标志物。肠道微生物群与VLDL和HDL颗粒的特定脂质蛋白亚组分之间的联系，为了解微生物群在影响宿主脂质水平中的作用提供了依据。这些观察结果支持肠道微生物群作为治疗和预防措施目标的潜力。

肠道菌群与循环中的甘油三酯和高密度脂蛋白水平有关。该研究应用核磁共振技术测定2309人的代谢物，通过线性回归分析评估肠道微生物群和代谢物之间的关系，发现肠道菌群组成与各种循环代谢物之间存在关联，32个微生物科和属与脂蛋白亚组分、血脂、糖酵解相关代谢物、酮体、氨基酸和急性期反应标志物有关。观察到梭菌科与各种大小的VLDL颗粒、小的HDL颗粒和中高密度脂蛋白甘油三酯呈负相关，小的HDL颗粒与布劳特氏菌属和毛螺菌科家族相关。血清甘油三酯水平与布劳特氏菌属和毛螺菌科呈正相关，与瘤胃球菌科属呈负相关。肠道菌群与包括乙酸在内的酮体、包括异亮氨酸在内的氨基酸、包括以糖蛋白乙酰α1在内的急性期反应标志物之间也存在关联。这些发现为了解微生物群在影响宿主脂质水平中的作用提供了依据。这些观察结果支持肠道微生物群作为治疗和预防措施目标的潜力。

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