编译：yuan，编辑：小菌菌、江舜尧。
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一个肠道拟杆菌-叶酸-肝通路可以调节脂质代谢已被证明。口服一种灵芝杂萜衍生物（GMD）可以通过减少内毒素血症、增强脂质氧化、减少脂肪从头合成和抑制肝脏脂质输出，改善fa/fa大鼠肝脏中的非酒精性肝脂肪变性。GMD有益作用主要是肠道微生物群改变和丁酸、叶酸增加。GMD引起共生菌Bacteroides xylanisolvens, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroidesdorei, 和 Bacteroidesuniformis的富集是肠道叶酸增加的主要原因。添加B. xylanisolvens活菌可减少小鼠肝脏脂肪变性，增强叶酸介导的信号通路。而敲除B. xylanisolvens的叶酸生物合成folp基因可阻断其叶酸产生和有益效果。这项工作证实了GMD和B.xylanisolven在减轻非酒精性肝脂肪变性方面的治疗潜力，并为特定的肠道拟杆菌-叶酸-肝脏通路的有益作用提供了证据。
论文ID
原名：Activationof a Specific Gut Bacteroides-Folate-Liver Axis Benefits for the Alleviation of Nonalcoholic Hepatic Steatosis
译名：激活特定的肠道拟杆菌-叶酸-肝脏轴有助于减轻肝脏非酒精性脂肪变性
期刊：Cell Reports
IF：8.109
发表时间：2020.8
通讯作者：刘宏伟&刘双江
作者单位：中国科学院微生物研究所
实验设计
结果
1 GMD可减轻肝脂肪变性和肝纤维化
为了评估GMD对NAFLD的治疗效果，我们对4组fa/fa大鼠分别进行低剂量GMD（3.5 mg/kg）、高剂量GMD（7.0 mg/kg）、OCA阳性对照灌胃处理和无处理空白对照，为期8周（图1A）。OCA是一种对NAFLD具有良好疗效的一级选择性法尼甾体X受体（FXR）激动剂，作为阳性对照。
与空白对照fa/fa大鼠相比，GMD治疗可以剂量依赖性降低fa/fa大鼠的肝脏TC、LDL-C和TGs水平（图1B和1C）。3.5 mg/kg和7.0 mg/kg剂量GMD干预还导致肝脏游离脂肪酸(FFA)水平分别降低16.3%和17.9%（图1D）。阳性对照OCA对肝脏高脂血症的作用弱于GMD。此外，我们发现GMD治疗（7.0 mg/kg）降低了fa/fa大鼠脂质从头合成标记物的表达（例如，Cpt1a编码的肉碱棕榈酰转移酶1A、Acc1编码的乙酰辅酶A[CoA]羧化酶、Cebpa编码的CCAAT增强子结合蛋白α和Dgat编码的二酰甘油O-酰基转移酶1的表达；图1E），增加了一种脂肪氧化转录因子mRNA的表达（Ppara编码的过氧化物酶体增殖物激活受体α；图1E）。GMD治疗通过减少大泡性脂肪变、肝细胞气球样变和脂肪沉积，明显改善了肝脏脂肪变性（图1F）。
非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化是NAFLD的重要病理特征。GMD降低了血清天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的活性（图1G和1H），降低了肝内羟脯氨酸和转化生长因子β1(TGF-β1，一种促纤维化蛋白)含量（图1I和1J），还降低了肝脏肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平（图1K）和几种炎性细胞因子标记物表达水平（Il1a、Il1b、Il6和Sirt1；图1L）。OCA降低肝羟脯氨酸和TGF-β1的活性明显弱于GMD。此外，在用Masson三色和天狼星红染色的肝切片区域，肝纤维化得到改善（图1F）。这些数据都支持GMD在减少非酒精性脂肪性肝炎方面的有效性。
为了进一步揭示GMD降低高脂血症的机制，我们测定了GMD治疗的DIO小鼠肝脏的脂肪从头生成、脂质β氧化和VLDL分泌。5.0mg/kg和10.0 mg/kg GMD治疗组显著改善了糖和脂代谢紊乱（图S1N-S1S）。治疗3周后，于采血前6h注射氘标记示踪物（D2O）。6h后新合成的棕榈酸或胆固醇水平可以反映脂肪从头合成程度。与空白对照相比，5.0mg/kg和10.0mg/kg的GMD治疗使新合成的棕榈酸水平分别降低23.8%和36.5%，新合成胆固醇水平分别降低7.2%和13.7%（图1M）。GMD治疗小鼠血浆中β-羟基丁酸酯(βHBA)水平升高（图1N），这表明GMD促进了脂质氧化。此外，用泊洛沙姆(poloxamer)触发后，GMD治疗小鼠的血浆TGs水平低于空白对照小鼠，这支持GMD减少肝脏VLDL分泌（图1O）。因此，GMD可通过减少脂肪从头生成和增加脂质氧化来减轻肝脏脂肪变性，并通过抑制肝脏VLDL分泌来降低血脂水平。
图1.GMD可减轻肝脂肪变性和肝纤维化
(A)显示fa/fa大鼠GMD治疗组和持续时间的研究设计。
(B)肝脏TC、LDL-C和HDL-C。
(C)肝脏TG。
(D)肝脏FFA。
(E)肝脏脂质从头合成标记物（Cpt1a、Acc1、Fasn、Cebpa和Dgat）和脂质氧化mRNA表达（Ppara；N=5只/组）。
(F)H&E或油红O染色或Masson三色或天狼星红染色后肝脏外观和肝脏切片的代表性图像。比例尺，100mm。从不同的样本中进行测量。
(G)血浆AST。
(H)血浆ALT。
(I)肝羟脯氨酸含量。
(J)ELISA法测定肝脏TGF-β1水平。
(K)ELISA法测定肝脏TNF-α水平。
(L)肝脏炎症反应标志物的mRNA表达（Il1a、Il1b、Il6和Sirt1；N=5只/组）。
(M)从DIO小鼠血浆中测定的新合成的棕榈酸和胆固醇。
(N)DIO小鼠血浆βHBA水平。
(O)泊洛沙姆给药后DIO小鼠血浆TG水平，作为VLDL分泌的测量。
缩略语：lean，SD大鼠对照；fa/fa，Zucker（fa/fa）大鼠模型；DIO，高脂饮食诱导肥胖小鼠；GMD-H：给与GMD 7.0mg/kg的fa/fa大鼠和10.0mg/kg的DIO小鼠；GMD-L，给与GMD 3.5mg/kg的fa/fa大鼠和5.0 mg/kg的喂养引发肥胖(DIO)小鼠；OCA，奥苯胆酸10 mg/kg。数据表示为平均值±标准误（SEM）。n=8/组。统计分析采用单因素方差分析和Tukey事后检验。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。
2 GMD改变fa/fa大鼠肠道微生物群的结构和功能
GMD作为一种有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，在我们的早期研究中，被证明可以延缓肠道中碳水化合物的分解，并改变肠道中碳水化合物的分布，这有助于肠道微生物群的变化，正如报道过的阿卡波糖的作用。
为了评估GMD对fa/fa大鼠肠道微生物群的影响，我们对盲肠内容物中的16S rRNA基因V3-V4区进行了高通量测序。序列以相似度97%划分为687个OTUs。通过PCoA分析和NMDS分析，GMD处理的fa/fa大鼠（3.5和7.0 mg/kg）肠道微生物群的整体结构与空白对照fa/fa大鼠明显不同（图2A和S2B）。
基于分类学分析显示，GMD治疗的肠道微生物组成发生了显著变化。在检测到的21个科中，GMD治疗组的Eubacteriaceae, Ruminococcaceae, Porphyromonadaceae,Anaeroplamataceae和Peptostreptococcaceae水平降低，而Enterobacteriaceae和Bacteroidaceae水平则明显增加（图2B和S2C）。在属水平上，GMD治疗增加了Bacteroides和Clostridium XIVa水平，但减少了Intestinimonas, Clostridium XIVb,Barnesiella, Clostridium XI和Lactobacillus水平（图2C和2D）。在种水平上，Kineothrixalysoides，属于ClostridiumXIVa的具有糖酵解产生丁酸盐的功能，被发现在GMD治疗组富集了56.5倍（相对丰度为4.3%，log2倍变化[log2FC]为5.42，p<0.001），相比于空白对照（图2E）。此外，GMD显著升高B.xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei and B. uniformis（图2E）。在GMD治疗组和空白对照组fa/fa大鼠中，上述四种OTU的总相对丰度分别达到7.86%和1.3%。由于肠道共生菌B.thetaiotaomicron、B.acidifaciens、B.dorei和B.uniformis已被报道用于改善脂质代谢紊乱，因此我们认为GMD通过增加Bacteroides在NAFLD的治疗效果中起着重要作用。
图2. GMD改变fa/fa大鼠肠道菌群结构。
(A)利用加权UniFrac距离对所有样本进行主坐标分析（PCoA）。
(B和C)不同处理下(B)科和(C)属的变化。
(D)使用R Studio生成的热图显示了相关属的相对丰度。百分数是核糖体数据库项目（RDP）数据库中的最佳匹配分类。
(E)各组间细菌种丰度的比较。通过DESeq2分析确定显著性。
数据表示为平均值±标注误。N=8只/组。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；***p<0.0001。
3 GMD增加了循环中叶酸水平和叶酸相关肝脏代谢
为发现GMD引起的大鼠肠道微生物群的功能变化，我们对PICRUSt分析产生的KEGG路径相对丰度进行LEfSe分析。在这些变化中，叶酸作为碳转移反应共酶底物的水溶性B9维生素，其生物合成途径被GMD在肠道中显著富集（图3A）。此外，其他与叶酸代谢密切相关的途径，例如，“丙氨酸-天冬氨酸和谷氨酸代谢”、“半胱氨酸和蛋氨酸代谢”、“甘氨酸-丝氨酸和苏氨酸代谢”、“烟酸和烟酰胺代谢”以及“β-丙氨酸代谢”，均在GMD治疗组显著上调。事实上，我们观察到，7.0 mg/kg GMD治疗组的血浆叶酸增加22.6%，肝脏叶酸增加23.8%（图3B和3C），粪便叶酸浓度也相应增加（图3D）。哺乳动物的肠道微生物群已被证明能产生叶酸，并在维持叶酸的体内平衡方面发挥重要作用。叶酸缺乏和耗尽与NAFLD的发病机制有关。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是一个重要的生物分子，参与三个关键代谢途径，即转甲基化、转硫和多胺合成，其合成依赖于叶酸。在甲基化过程中，SAM的甲基被磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶（PEMT）转移到磷脂酰乙醇胺上，形成磷脂酰胆碱（PC）。PC，作为组装极低密度脂蛋白（ VLDL）的必要材料，通过VLDL促进脂质输出肝脏。我们发现，GMD治疗大鼠的SAM水平增加和Pemt基因上调（图3E和3F）。在转硫过程中，SAM的硫原子被转移到半胱氨酸上，半胱氨酸是牛磺酸和谷胱甘肽（GSH）的前体。GSH可通过清除过氧化物和自由基来减轻肝脏氧化应激。我们发现，GMD治疗增加了GSH水平、GSH/氧化谷胱甘肽（GSSG）比率（图3G和3H），以及抗氧化标记物表达（例如，由gpx1编码的谷胱甘肽过氧化物酶1、由Sod1编码的超氧化物歧化酶1和由Sod2编码的超氧化物歧化酶2；图3I）。此外，我们注意到在GMD治疗的大鼠中，参与叶酸介导的单碳代谢的肝基因表达显著增加，包括Aldh1l1、Pctf、Mthfs、Dhfr、Mat1a和Mtr（图3F）。结合这些结果，我们假设肠道微生物叶酸生物合成与GMD对NAFLD的有益影响之间存在密切的因果关系，这表明产生叶酸的肠道细菌具有重要作用。
图3. GMD增加fa/fa大鼠肠道叶酸生物合成并调节肝脏叶酸代谢
(A)由PICRUSt预测LEfSe分析的肠道代谢途径的相对丰度。
(B-D)血浆(B)、肝脏(C)和粪便(D)叶酸含量。
(E)肝脏SAM含量。
(F)肝脏叶酸调控单碳代谢标志物的mRNA表达（Pemt、Aldh1l1、Mtrr、Pcft、Mthfs、Dhfr、Mat1a、Mthfr和Mtr；n=5只/组。）。
(G)肝脏GSH水平。
(H)GSH与GSSG的比值。
(I)肝脏氧化应激标志物的mRNA表达（Gpx1、Sod1和Sod2；n=5只/组。）。
数据以平均值±标准差表示。n=8只/组。统计分析采用单因素方差分析和Tukey事后检验。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。
4 肠道Bacteroides激活叶酸调控的肠-肝信号以减少脂肪肝疾病
接下来，我们试图找出肠道中造成叶酸分泌增加的肠道共生微生物。对PICRUSt预测的叶酸生物合成功能和属级肠道微生物进行了线性回归相关分析。结果表明，Bacteroides spp.与肠道叶酸生物合成功能正相关性最强（图4A）。迄今为止，肠道Bacteroides spp.产生叶酸的能力尚未确定。首先，我们分析了B. xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei和B. uniformis基因组中参与叶酸细菌合成的基因。结果，叶酸的完全合成途径在这四种Bacteroides spp.中被鉴定出来。但是，aroD，一种氨基苯甲酸（pABA；叶酸生物合成的前体）生物合成的必需基因，其同源基因在这四种菌中是缺失的（图4B）。根据以上分析，在体外培养基中添加pABA，4株Bacteroides产叶酸总量在30.7～37.5mmol/L之间。根据上述分析，我们推测富集的Bacteroides spp.，包括B. xylanisolvens, B.thetaiotaomicron, B. dorei和 B. uniformis，是GMD治疗引起大鼠肠道叶酸水平升高的主要原因。
图4. B.xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei和B. uniformis中的叶酸生物合成
(A)肠道细菌属水平与叶酸生物合成通路丰度的回归相关分析。
(B)除aroD外， B. xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei和B. uniformis基因组中叶酸及其两个前体的生物合成基因（结果是基于使用已发表的基因组进行的蛋白质BLAST搜索）。
(C)添加pABA后，不同Bacteroides体外产生的总叶酸含量。
BX, B. xylanisolvens; BT, B. thetaiotaomicron; BD, B.dorei; BU, B. uniformis. n=3只/组。数据以平均值±标准误表示。统计分析采用单因素方差分析和Tukey事后检验。***p<0.001。
为了证实B. xylanisolvens（在四种Bacteroides spp.中富集量最大、体外产生叶酸活性最强）富集的有益和因果关系，我们在HFD喂养引发肥胖(DIO)小鼠体内进行效率测定。如图5A所示，我们每天给DIO小鼠分别经口灌胃PBS（空白对照）、热灭活B. xylanisolvens（KBX）或活B. xylanisolvens（LBX），共4周。与空白对照相比，LBX显著改善了DIO小鼠的NAFLD症状，降低了血浆和肝脏中FFA、TGs和LDL-C水平（图5B-5D和S4A-S4C）；减少大泡性脂肪变（H&E染色）、肝细胞气球样变、脂肪沉积（油红O染色）和肝纤维化（天狼星红染色）（图5E）；降低肝损伤（AST活性）、肝炎症（肝TNF-α）和肝纤维化（肝羟脯氨酸和TGF-β1）标志物（图5F-5I）。LBX还显著增加血浆和肝脏中的总叶酸水平（图5J和5K），表明体内叶酸生物合成增强。虽然不能自行合成pABA，但B.xylanisolvens可以利用小鼠饲料中的pABA。此外，我们还发现，LBX治疗后，叶酸相关代谢物（SAM和GSH）增加，叶酸调控单碳代谢（如Pemt、Aldh1l1、Dhfr和Mat1a；图5L-5O）上调，这与GMD治疗大鼠的相应变化一致。KBX治疗对NAFLD没有改善（图5B-5E）。
图5. B.xylanisolvens干预降低DIO小鼠的肥胖并上调叶酸介导的单碳代谢
(A)BX治疗组和持续时间的研究设计：空白处理、KBX治疗和LBX治疗的DIO小鼠。
(B)肝脏游离脂肪酸。
(C)肝脏TG。
(D)肝脏TC、LDL-C和HDL-C。
(E)H&E、油红O或天狼星红染色后肝脏外观和肝脏切片的代表性图像。比例尺，100μm。从不同的样品中进行测量。
(F)血浆AST。
(G)ELISA法测定肝脏TNF-α水平。
(H)肝脏羟脯氨酸含量。
(I)ELISA法测定肝脏TGF-β1水平。
(J-K)血浆(J)和肝脏(K)总叶酸水平。
(L)肝脏SAM含量。
(M)肝脏GSH水平。
(N)GSH与GSSG的比值。
(O)肝脏中叶酸调控单碳代谢标记物的mRNA表达（Pemt、Aldh1l1、Dhfr和Mat1a； N=6只/组）。
数据以平均值±标准差表示。n= 8只/组。统计分析采用单因素方差分析和Tukey事后检验。*p<0.05；*p<0.01；*p<0.001。
为了测试B.xylanisolvens的抗NAFLD作用是否完全依赖于其叶酸生成活性，我们设计了叶酸合成缺陷的B.xylanisolvens突变株——缺乏folP基因（BXΔfolP）。folP基因编码一种同时具有叶酸合成酶和多戊基叶酸合成酶活性的双功能蛋白，这是叶酸生物合成所必需的。在B.xylanisolvens野生株(BXWT)和突变株(BXΔfolP)给药3天后（共4周），通过qPCR测定粪便中B. xylanisolvens来确认细菌定殖（图6A）。值得注意的是，口服BXΔfolP的DIO小鼠血浆FFA、TGs和TC；肝脏脂肪变性；肝损伤；体重增加；Lee指数（图6B-6H和S5E-S5I）几乎没有改善。此外，口服BXΔfolP小鼠肝脏中叶酸、GSH、SAM和叶酸调控单碳代谢水平远低于口服BXWT小鼠（图6I-6O）。经BXΔfolP处理的小鼠肝脏和粪便中的叶酸含量较空白对照小鼠（图6I–6K）均有少量增加，这可能是由于BXΔfolP与其他肠道细菌之间的假定相互作用所致。通过对叶酸合成缺陷B. xylanisolvens菌株实验，明确了B. xylanisolvens治疗NAFLD肠道的叶酸-肝脏机制。
综上所述，我们目前的工作基本上支持了GMD作为一种有希望的抗NAFLD的药物候选药物，并证明了一种特殊的肠道共生菌（Bacteroides）-叶酸-肝信号通路，有助于纠正NAFLD相关的氧化应激、肝脂肪变性和脂肪性肝炎。
图6. 叶酸合成缺陷B.xylanisolvens株对DIO小鼠的高脂血症和肝脏脂肪变性的影响
(A)BXWT和BXΔfolP菌株在DIO小鼠肠道中的定殖。4周治疗实验的前3天后用qPCR测定粪便中BXWT（蓝色）和BXΔfolP（橙色）的相对丰度（n=6只/组）。
(B)肝脏TG。
(C)肝脏TC、LDL-C和HDL-C。
(D)肝脏FFA。
(E)H&E、油红O或天狼星红染色后肝脏外观和肝脏切片的代表性图像。比例尺，100μm。从不同的样品中进行测量。
(F)血浆ALT。
(G)血浆AST。
(H)肝脏羟脯氨酸含量。
(I-K)血浆(I)、肝脏(J)和粪便(K)总叶酸水平。
(L)肝脏GSH含量。
(M)GSH与GSSG的比值。
(N)肝脏SAM含量。
(O)肝脏中叶酸调控单碳代谢标记物的mRNA表达（Pemt、Aldh1l1、Dhfr和Mat1a）。
数据以平均值±标准差表示。n= 8只/组。统计分析采用单因素方差分析和Tukey事后检验。*p<0.05；*p<0.01；*p<0.001。
讨论
在我们的早期研究中，GMD，作为一种强α-葡萄糖苷酶抑制剂，在DIO和ob/ob小鼠中被证明可以纠正胰岛素抵抗并降低高脂血症和肝脂肪变性。在本研究中，HFD喂养的fa/fa大鼠，一种显示人类NASH代谢和组织学特征的啮齿类动物模型，被用于进一步评估GMD的抗NAFLD效果。口服GMD可有效降低HFD喂养fa/fa大鼠的高脂血症、肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎。16S rRNA测序结果表明，GMD显著改变了fa/fa大鼠肠道菌群的结构和功能，尤其是K. alysoides,B. xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei和B. uniformis的丰度增加。我们先前的研究表明，GMD增加了小鼠肠道微生物组中Lachnospiraceae和Parabacteroidesdistasonis丰度。肠道共生菌K.alysoides是Lachnospiraceae（科）的丁酸盐产生菌。Parabacteroides在系统发育上与Bacteroides非常接近。2006年，Bacteroides distasonis,Bacteroides goldsteinii和Bacteroides merdae分别被重新分类为Parabacteroides distasonis, Parabacteroides goldsteinii和Parabacteroides merdae，从而建立了Parabacteroides（属）。总的来说，GMD对小鼠和fa/fa大鼠的肠道菌群产生了类似的影响。我们的早期报告和当前研究之间肠道菌群变化的具体差异可能来自所使用的不同动物模型。
先前的研究表明，NAFLD患者的Bacteroides和Clostridium中的丁酸盐产生菌的丰度都大大降低。Bacteroides丰度与NAFLD独立相关。一些肠道Bacteroides细菌种已经被证明可以改善脂质代谢紊乱。据报道，B.uniformis可降低DIO小鼠的肝脏脂肪变性、肝脏胆固醇和TG浓度。B. thetaiotaomicron可降低饮食引起的体重增加，并下调与脂肪生成有关的基因的表达。Bacteroides vulgatus和B.dorei被证实可以通过降低肠道来源脂多糖来减轻动脉粥样硬化。给药B. acidifaciens可减轻DIO小鼠的肥胖并改善胰岛素敏感性。因此，GMD富集肠道Bacteroides有利于减轻NAFLD。
肠道丁酸盐已被证实具有多种重要功能，包括促进机体能量消耗，刺激粘蛋白释放，增强黏膜完整性和紧密连接蛋白的mRNA表达，以及防止潜在致病菌的不正常扩张。目前的研究和我们的早期报告证实，口服GMD可提高DIO小鼠、ob/ob小鼠和fa/fa大鼠肠道中产生丁酸盐的细菌数量和丁酸盐水平。由此可见，产丁酸菌的富集是GMD疗效的重要机制。
叶酸是一种水溶性维生素B，在核酸生物合成、甲基化反应和含硫氨基酸代谢的碳转移反应中起着重要作用。此外，叶酸可促进SAM的生物合成，进而通过转硫过程提高GSH的产量。GSH及其相关代谢物通过清除自由基和过氧化物对NAFLD产生有益影响。SAM的增加也通过与磷脂酰乙醇胺的转甲基反应促进了PC合成。PC增强肝细胞中VLDL的组装和肝脏中胆汁酸的生成，从而促进脂质输出和调节脂质代谢。内源性叶酸缺乏症干扰叶酸依赖的单碳代谢，上调与肝脏脂质合成相关基因（如Cptla、Acc1、Cebpa和Dgat）的表达，降低参与脂质氧化的Pparα基因的表达，已被证明与NAFLD有关。在最近的一项研究中，低碳水化合物饮食干预引起的肠道微生物群变化造成的循环叶酸增加，被确定为对人类NAFLD有益影响的重要机制。在本研究中，GMD处理显著提高肠道叶酸水平，促进叶酸依赖的单碳代谢，增加SAM和GSH的生物合成，上调Pemt和Pparα基因的表达，下调Cptla、Acc1、Cebpa和Dgat基因的表达。GMD引起的肠道微生物群Bacteroides富集与肠道叶酸生物合成的增加有关。此外，通过添加pABA的体外培养实验，证明被GMD增加的肠道共生菌B.xylanisolvens、B.thetaiotaimicron、B.dorei和B.uniformis可产生叶酸。
尽管宏基因组测序和生物信息学分析揭示了在饮食干预或药物治疗后，肠道微生物群的组成、结构和功能发生了变化，但确切的肠道-微生物群依赖机制仍不清楚。最近，Wu et al.报道了Hirsutella sinensis产生的多糖的抗肥胖作用，并揭示H. sinensis的有益作用主要取决于Parabacteroidesgoldsteinii的富集，这一点通过灌胃活P. goldsteinii进行了证明。然而，P. goldsteinii抗肥胖作用的机制尚不清楚。为了阐明GMD的肠道菌群靶向机制，我们检测了B. xylanisolvens的代谢益处，B. xylanisolvens是经GMD处理后富集的肠道Bacteroides中的代表性共生菌。口服LBX可显著改善DIO小鼠的肥胖和NAFLD。此外，我们还证明了B. xylanisolvens的代谢益处在很大程度上取决于肠道叶酸的增加以及随后SAM合成和叶酸依赖代谢的增强，这一点得到了野生型和叶酸缺乏型B. xylanisolvens菌株之间的体内功效差异的支持。我们目前对B. xylanisolvens的研究证实了它是一种很有前途的益生菌，对肥胖和NAFLD有潜在的治疗作用。
结论
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