科研 | J. Hypertens.：肠道微生物代谢产物与冠状动脉疾病风险增加相关

编译：Sunshine，编辑：小菌菌、江舜尧。

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导读

肠道微生物区系越来越多地与心血管健康有关。本研究的目的是确定肠道微生物区系相关的血浆代谢物，并测试这些代谢物是否与未来冠状动脉疾病（CAD）风险相关。研究采用液相色谱-质谱法进行非靶向代谢组学研究，对马尔默（瑞典的一座城市）后代研究（MOS）中的1446种代谢物进行分析。用16S rRNA测序鉴定肠道微生物区系。研究表明33种血浆代谢物水平与肠道微生物区系相关。在这些因素中，苯乙酰谷氨酰胺（PAG）与独立于其他心血管危险因素的未来CAD风险增加有关。研究结果强调了肠道微生物区系与CAD风险之间的联系。

论文ID

原名：The gut microbiota-related metabolite phenylacetylglutamine associates with increased risk of incident coronary artery disease

译名：肠道微生物相关代谢产物苯乙酰谷氨酰胺与冠状动脉疾病风险增加相关

期刊：Journal of Hypertension

IF：4.171

发表时间：2020.12

通讯作者：Filip Ottosson

作者单位：瑞典隆德大学医学院

实验设计

结果

1 马尔默后代的代谢组学特征

使用非靶向代谢组学，在MOS（N=776）中共测量了1446个代谢物特征。研究人群特征见表1，在测量的代谢物特征中，使用Spearman相关性检验分析表明33个与72个肠道细菌OTU中的至少一个显著相关（图1）。认为与至少一种OTU相关的代谢物为肠道细菌相关（GBR）代谢物。这些代谢物中9种已被鉴别、6种推测注释，还有18种是未知代谢物。此外共有20个OTU（4个门和16个属）与至少一种代谢物特征显著相关（图1）。

表1 马尔默饮食和癌症研究参与者的特征-心血管队列

图1 在马尔默后代研究（N=776）中33种代谢物的血浆水平和20种肠道细菌之间的相关性

2 马尔默后代CAM与GBR代谢物水平的关系

与两种代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAG）和未鉴别代谢产物X174显著相关的OUT数目最多。血浆中PAG的水平与细菌门Verrucomicrobia、Lachnospiraceae科的4个属、Christensenellaceae未知属显著相关（表2）。大多数GBR代谢物仅与一种OTU显著相关。在OTU中，与厚壁菌门相关的代谢产物数量最高（N=14），其次是Blautia属（N=10）。

表2 马尔默后代研究（N=776）中操作分类单元与苯乙酰谷氨酰胺和Framingham风险评分之间的关联

接下来研究GBR代谢物是否与MOS的心脏代谢疾病（CMD）危险因素有关。几种代谢物与CMD危险因素均有显著相关性，特别是与BMI（N=15）、吸烟状况（N=12）及空腹HDL胆固醇（N=10）和甘油三酯（N=15）水平有显著相关性（图2）。GBR代谢物水平通常与SBP（N=6）以及空腹LDL胆固醇（N=7）和葡萄糖（N=5）水平的相关性不强。谷氨酸和β-胡萝卜素是GBR代谢物，与BMI、甘油三酯和HDL胆固醇呈正相关且相关程度最高，β-胡萝卜素与BMI、甘油三酯和HDL胆固醇呈负相关且相关程度最高。

图2 马尔默后代研究中33种代谢物的血浆水平与BMI、吸烟状况、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平的相关性

3 肠道细菌相关代谢产物与CAD风险之间的关系

在另外的代谢组学分析中，在两个独立的瑞典前瞻性队列中测量了GBR代谢物：MDC-CC和MPP。在33个GBR代谢物特征中，20个在MDC-CC和MPP中均被测量。接下来研究GBR代谢物的水平是否与偶发CAD相关。在主要分析中，在MDC-CC和MPP中均应用了年龄和性别校正的logistic回归模型，并使用逆方差加权分析进行合并，以确定与偶发CAD相关的GBR代谢物。在校正了年龄和性别的logistic回归模型中，PAG水平升高与CAD风险增加显著相关（图3）。在次要分析中，额外校正了CMD风险因素，PAG与偶发CAD之间的相关性仍然显著。既往研究显示PAG水平与肾功能和动脉硬化相关，炎症可能与肠道菌群和心血管疾病有关。在MPP和MDCCC，但当进一步校正eGFR时，与偶发CAD的相关性仅受到边际影响。在MDC-CC中，研究显示PAG和偶发CAD之间的相关性不受c反应蛋白（CRP）调整的影响，PAG和CRP之间无显著相关性。最后，PAG与MOS的脉搏波传导速度（PWV）无关。在MOS中，PAG与肠道菌群多样性显著相关，用Shannon多样性指数测定。此外，7个与PAG水平显著相关的OTU中的4个与FRS相关（表2）。我们推测，与高FRS相比，低FRS个体中PAG与偶发CAD之间的相关性不同。然而，通过对FRS进行分层，发现在来自MDC-CC和MPP的低风险和高风险参与者中，PAG与偶发CAD之间的相关性均显著。

图3 在马尔默饮食和癌症-心血管队列和马尔默预防项目中血浆20种代谢物水平与冠状动脉疾病的相关性。

结论

在此研究中将几种血浆代谢物与肠道菌群联系起来，并显示GBR代谢物PAG的血浆水平与独立于传统心血管危险因素的一级预防环境中未来CAD的风险相关。此外，其他几种GBR代谢物与心血管风险因素相关。这些代谢产物可能是肠道菌群与CVD关系的重要介质。该研究进一步表明PAG可能通过G蛋白偶联受体增加血小板活化，最终导致血栓形成潜力增加。

该结果强调了肠道菌群和CAD风险之间的联系，有必要进行临床研究，检测循环PAG的改变是否可降低动脉粥样硬化和CAD风险，进一步研究肠道细菌Blautia和SHA-98目中的一个未知属（与这些代谢物水平相关）与T2DM的关系。

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