随着社会的不断发展，精神心理问题不断凸显。WHO统计显示全球约有3.5亿人患有抑郁症，发病率仍逐年攀升。冠心病与抑郁和焦虑情绪障碍属共病，抑郁和焦虑被视为传统心血管危险因素之外的独立危险因素，且两者互相影响。冠心病患者伴发抑郁和焦虑的人数比例分别为9.2%和45.8%，焦虑可致冠心病风险增加26%、死亡风险增加48%，抑郁可致冠心病和心肌梗死风险增加30%。抑郁在冠心病患者中的患病率是普通人群的2~3倍，且与心血管事件的发生呈正相关，抑郁越明显，发生心血管事件的风险越高。因此，“双心医学”模式不仅要加强心脏病的二级预防，还要重视精神心理障碍的早期识别与干预，这与中医的“整体观念”“形神一体观”不谋而合。
中医学的郁证之病名有广义、狭义之分，广义的郁证指一切因外邪侵袭、七情内伤等所致的脏腑气血瘀滞状态，狭义的郁证单指情志不舒、气机郁滞所致病证。本文所述焦虑、抑郁状态等精神心理疾病均属于狭义“郁证”范畴。《素问·本病论》云：“人忧愁思虑即伤心。”情志异常可致气机阻滞，气行不畅则血行停滞，形成血瘀。“血瘀”贯穿冠心病的全程，是涉及血液流变学异常、慢性炎症反应、血管内皮功能障碍、血脂代谢异常、免疫功能受损等的综合病理变化，“血瘀”在郁证与冠心病的共病发生过程中扮演了重要角色。本文围绕中医“郁证”与“血瘀”的理论渊源，系统探讨了精神心理疾病加剧冠心病的生物学机制研究进展，以期为活血化瘀法防治情志异常导致冠心病的后期研究提供理论依据。
郁与瘀的理论渊源
情志血瘀，皆出于心
明代虞抟的《医学正传》首提“郁证”之病名，并认为情志异常是郁证的重要部分。《古今医统大全》云：“郁为七情不舒，遂成郁结。”即郁证是情志不畅致气机郁滞逆乱的一类病证，而情志的调节与中医心神密切相关。《素问·宣明五气》云：“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志。”《景岳全书·郁证》言：“情志之郁则总由乎心，此因郁而病也。”故情志异常与五脏皆有关，但与心关系最为密切。
《素问·痿论》云：“心主身之血脉。”《素问·邪客》将心称作“精神之所舍”，故有云“心者，生之本，神之变也”，可同主神明与血脉，既调节人的思维情志，又主全身血脉运行，这是对“双心医学”的最早认识。“心藏脉，脉舍神”，“血脉”是“神志”的物质基础，“神志”是“血脉”的外在表现。若情志调达，血气疏通，则致平和；若心神不藏则神明失守则发为郁，心血不荣则脉道不利而生瘀血。“郁”与“瘀”发生均与心密切相关，心乃因郁致瘀的关键病位。
郁结血瘀，易损心脉
郁证与气血关系密切，《丹溪心法》言“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉”，《临证指南医案》中指出郁证“初伤气分，久延血分，延及郁劳沉疴”。郁致气结，气行不畅则血行不通，故生瘀血，郁久入络加重血瘀；瘀血已成，阻滞心之血脉，“血者，神气也”，心血不畅不得滋养神气亦可致情志异常。《灵枢·平人绝谷》曰“血脉和利，精神乃居”，血脉不和生瘀血，精神不畅加重血瘀痹阻心之血脉，加剧胸痹心痛的发生发展，即《杂病源流犀烛》中所言“总之七情之由作心痛，七情失调可致气血耗逆，心脉失畅，痹阻不通而发心痛”。因郁致瘀，因瘀更郁，相互为患，共同影响，形成心之血脉与心之神志共病的“双心”疾病。
郁证与血瘀在冠心病发展中的地位
抑郁状态形成血瘀，血瘀又可促进冠心病的发生发展。抑郁增加冠心病的患病及死亡风险，且抑郁症状越严重冠心病的发病风险越高，而血瘀证是冠心病合并焦虑抑郁患者最主要的中医证候。有研究对200例冠心病患者进行血瘀证评分和焦虑、抑郁评分后发现，冠心病患者的血瘀证积分与焦虑、抑郁呈高度正相关，并指出焦虑、抑郁是冠心病血瘀证的危险因素。此外，抑郁状态与血瘀存在共同的危险因素，如年龄、肥胖、肠道菌群失调等，上述因素同时加重抑郁状态与血瘀，促进冠心病发生发展。
“因郁致瘀”与冠心病的现代生物学关系探索
精神心理异常的病理机制以免疫学和神经内分泌机制为核心，涉及慢性炎症、血液流变学异常、心脏自主神经功能紊乱、遗传相关因素等。中医血瘀的生物学实质与其中多项机制相互交叉，如血液流变学异常、血小板功能活化、内皮细胞损伤、慢性炎症反应等。
情志异常与血液流变学异常
脑源性神经营养因子（BDNF）是在脑内合成、在中枢神经系统内广泛分布的蛋白质，可通过影响神经系统神经元活动和突触可塑性诱发抑郁发作。基础研究证实BDNFMet/Met基因多态性改变致抑郁小鼠的主动脉血栓大小及血栓硬度、弹性显著增加，凝血时间缩短，临床研究发现抑郁患者的纤维蛋白原、血液表观黏度、红细胞压积及血小板聚集性明显高于健康对照组，脑血流速度明显低于健康对照组。抑郁可导致大鼠的血栓素B2（TXB2）、P-选择素含量显著升高，血小板活性增强。抑郁小鼠还可通过信息调节因子2同源蛋白1（SIRT1）通路活化血小板功能、增加凝溶胶蛋白表达。抑郁症患者的血小板中被发现存在L-精氨酸（L-Arg）-NO信号传导损伤，L-Arg-NO活性受损致NO生物利用度减低，NO对血小板黏附聚集功能的负反馈作用被抑制，血小板的黏附聚集增强。由上可知，以抑郁为代表的情志异常可促进凝血功能增强、血栓形成。
情志异常与内皮功能损伤
情志异常通过影响BDNF表达、NO产生等多个途径，使内皮功能受损。海马BDNF具有滋养神经和保护血管内皮功能的作用，当出现抑郁、焦虑等情志异常时，BDNF表达减少，血管内皮间信号传导及血管内皮细胞的生长受损，导致血管内皮功能障碍。同时，抑郁可致高水平的皮质醇和炎症反应的加重从而使NO合酶表达下降、NO依赖反应降低、内皮来源的NO产生减少，内皮功能受损。合并焦虑抑郁的冠心病患者，内皮损伤标志物可溶性血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）的水平较情志正常的冠心病患者显著升高，血管内皮保护物脂联素（APN）的水平显著下降，显示焦虑抑郁等情志异常影响冠心病患者的血管内皮功能。血浆可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）也是血管内皮功能的重要标志物，与冠心病血瘀证密切相关，是“血瘀”形成的病理物质，血管内皮损伤是血瘀证形成的重要病理机制。因此，情志异常可损伤血管内皮功能，促进“血瘀”的发生。
情志异常与炎症反应
有研究通过检测99例冠心病患者血清炎症指标，发现存在焦虑抑郁的冠心病患者血清中的C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等明显升高，说明炎症因子水平与焦虑抑郁程度呈正相关，情志异常会加重冠心病患者的炎症反应。白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎症反应指标与抑郁等情绪异常与也存在相关性，其中CRP与hs-CRP都与不良心血管事件密切相关。因此，情志异常引起炎症反应的也可能是影响不良心血管事件发生的重要途径之一。有研究对冠心病血瘀证患者进行血瘀证评分和hs-CRP测定发现血瘀证积分与hs-CRP水平呈正相关性，说明情志异常引起的炎症反应加速“血瘀”形成，促进冠心病发生发展。
情志异常与脂代谢紊乱
有学者对2126例抑郁症或焦虑症患者进行2年的随访发现患者的高密度脂蛋白（HDL）水平减少、腹围增加，显示抑郁或焦虑患者血脂异常和肥胖的风险增加且更易患心血管疾病。甘油三酯（TG）作为冠心病的危险因素，与抑郁症亦有因果关系。抑郁症患者的TG水平显著升高，且与抑郁严重程度存在正相关。此外，有研究通过对动脉粥样硬化模型小鼠施以慢性不可预测情绪应激（CUMS）发现CUMS增加了动脉粥样硬化斑块的大小，并通过调节血脂水平，增强巨噬细胞和T细胞的积累，促进不稳定动脉粥样硬化病变的形成。在“血瘀证”的研究上，有研究认为冠心病心血瘀阻证患者的载脂蛋白E（ApoE）-ε3/ε4基因型和ε4等位基因与冠心病血瘀证的血脂异常有关。除ApoE外，ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅳ、ApoJ、Apo-B1005等蛋白的表达水平差异也与血瘀证的脂代谢存在显著相关性。脂代谢异常是血瘀证的另一种生物学表现，情志异常通过影响脂代谢导致血瘀，从而促使不稳定粥样斑块的形成，引起冠心病的发生。
情志异常与经皮冠状动脉介入术（PCI）预后不良
一项纳入了4555例行经皮冠状动脉介入术的冠心病患者的荟萃分析结果表明，抑郁症与PCI术后发生主要不良心血管事件（MACE）风险和全因死亡风险增加密切相关，可作为PCI术后死亡率的独立预测因子。有研究对接受PCI的急性心肌梗死患者的PCI术后再狭窄率进行分析发现，存在抑郁情绪患者的PCI术后支架内再狭窄发生率更高。血瘀证是PCI术后的主要中医证候，情志异常通过影响hs-CRP、内皮素-1（ET-1）等炎症因子水平和内皮依赖性血管舒张功能（FMD）、非内皮依赖性血管舒张功能（NMD）等内皮功能标志物水平，引起炎症、血管内皮功能障碍等多途径加重PCI术后血瘀；PCI术中产生的离经之血亦为瘀血，瘀血痹阻心脉。上述机制共同加重冠脉病变，导致冠心病患者术后支架内血栓形成、支架内再狭窄等引起预后不良事件的发生。
“因郁致瘀”与“双心”治疗
抗抑郁药物不但可以有效缓解情志异常，还可减轻冠心病患者体内炎症状态、改善血管内皮功能。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药可降低CRP、IL-6、IL-8、TNF-α，从而减轻冠心病的炎症反应。舍曲林为常见的SSRIs，可通过恢复下丘脑-垂体-肾上腺素轴的功能、促进NO产生、抑制皮质醇产生改善FMD，从而改善冠心病患者血管内皮功能。有研究发现西酞普兰可影响凝血功能，增加出血风险。因此，当合并抑郁的急性冠脉综合征患者同时服用SSRIs和其他抗血小板药或抗凝药时，是否会增加出血风险尚需进一步研究。
在中医药治疗上，许多具有活血化瘀功效的中药汤剂、中成药及中药活性成分都被发现具有心脏和心理的“双心”治疗效应。如中成药冠心丹参滴丸不仅可以改善冠心病患者的焦虑抑郁状态和心绞痛发作情况，对于PCI术后患者的情绪改善和生存质量提高也有积极作用，且与用药疗程呈正相关。中成药心可舒片通过活血化瘀降低冠心病患者的血浆黏度、血小板聚集性和血脂水平显著改善其情志异常、冠心病临床症状及预后。利用网络药理学方法在分子水平对中成药心可舒片进行机制研究发现，心可舒片通过多分子、多靶点、多路径协同调发挥抗心肌缺血与抗抑郁作用，钙信号通路是其“双心”效应的共同信号通路。活血化瘀中药复方制剂养心氏片通过调整IL-10、IL-12、TNF-α等炎症因子的表达，改变体内炎症反应以发挥抗抑郁作用。某些活血化瘀中药的生物活性成分如川芎嗪、丹参多酚酸、三七总皂苷等也被发现具有保护心血管和抗抑郁的双重作用。血瘀与焦虑抑郁等情志异常及冠心病均密切相关。
活血化瘀中药通过影响血脂、血液流变学或炎症状态等多途径治疗郁证与冠心病共病的临床效果显著，但中医药的“双心治疗”仍存在许多待解决的问题：一是缺乏大规模、高质量的随机对照试验的疗效验证；二是缺乏统一的疗效评价标准；三是缺乏明确的药效机制研究。（朱梦梦 刘玥 中国中医科学院西苑医院）
（注：文中所载药方和治疗方法请在医师指导下使用。）
来源：中国中医药报
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