一种诺奖级配体，折射出不对称催化氢化的发展史

2001年的诺贝尔化学奖颁发给了美国孟山都公司（Monsanto Company）的William S. Knowles先生、日本名古屋大学（Nagoya University）的Ryoji Noyori教授与美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）的K. Barry Sharpless教授，以表彰他们在不对称催化领域研究的卓越贡献。前两个人的代表性工作涉及借助手性Rh、Ru过渡金属催化剂完成C=C、C=O不饱和双键的对映选择性氢化，K. Barry Sharpless教授则将光学纯的酒石酸酯与Ti(OⁱPr)₄结合，实现了烯烃C=C双键的不对称环氧化。

2001年的诺贝尔化学奖获得者，从左至右依次为William S. Knowles、Ryoji Noyori、K. Barry Sharpless（图片来源：The Nobel Prize）

今天我们要为大家介绍一种手性配体——2,2’-双-(二苯膦基)-1,1’-联萘（BINAP），从事有机化学研究的人或许对它一点也不陌生。这种配体在不对称催化氢化的发展历程中占据重要的地位，其设计者便是上文提到的Ryoji Noyori教授。

两种不同构型BINAP的分子结构

催化氢化反应的研究可追溯至19世纪末期，其发展经历了漫长的演变。1897年，法国图卢兹大学（Université de Toulouse）的Paul Sabatier教授将乙烯与H₂混合，体系加热至300 ℃，在精细镍粉的作用下可以得到乙烷。后续他还尝试了其他不饱和化合物，碳氢化合物乙炔/苯、羰基化合物乙醛/丙酮等都可以在Ni的催化下形成相应的氢化还原产物。该反应极大推动了氢化油、甲醇及苯胺等多类大宗商品的工业化生产，开创了催化氢化领域研究的先河。Paul Sabatier先生也因而获得1912年的诺贝尔化学奖。1938年，美国加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的M. Calvin教授以喹啉配位的Cu(OAc)₂作为催化剂，喹啉同时用作溶剂，利用H₂可将苯醌还原，首次实现了均相催化体系下的氢化过程。

催化氢化反应使用环境友好、廉价易得的H₂作为氢化来源，原子利用率高，早年人们便设想寻找一种合适的催化体系，结合手性元素完成不饱和键的不对称还原氢化。1956年，日本大阪大学（Osaka University）的S. Akabori等人将PdCl₂负载于蚕丝蛋白纤维上，借助其中的氨基酸结构单元营造手性环境，可将乙酰氧基肟、噁唑酮等底物催化氢化，反应后进一步水解可得到一系列具有一定光学活性的氨基酸。尽管产物的对映选择性并不理想，但在不对称催化氢化领域的探索中迈出了第一步，因而也引起不小的轰动，相关工作还发表在顶尖学术期刊Nature上。

PdCl₂负载的蚕丝蛋白纤维作为催化剂参与不对称氢化反应（图片来源：参考资料[6]）

1965年，英国帝国理工学院（Imperial College London）的Geoffrey Wilkinson教授团队设计了一种新型的催化剂Rh(PPh₃)₃Cl（又称Wilkinson催化剂），这种Rh催化剂具有很高的活性，解离一个PPh₃配体后可高效活化H₂，在温和的条件下实现烯烃C=C双键的催化氢化，反应同样具有良好的化学选择性，底物分子中的硝基、羰基等不饱和基团不会受到明显的影响。尽管该过程并不涉及手性诱导，但却为不对称催化氢化反应的研究找到了突破方向。人们开始考虑将PPh₃换作其他手性的膦配体，结合不同的过渡金属盐开发新型的手性过渡金属催化剂。

直到1968年，美国孟山都公司（Monsanto Company）的William S. Knowles先生将Wilkinson催化剂中的PPh₃替换为手性单齿膦配体(‒)-PCH₃(nC₃H₇)Ph，其与RhCl₃·3H₂O混合制得Rh催化剂RhCl₃[(‒)-PCH₃(nC₃H₇)Ph]。在这种手性催化剂的作用下，2-苯基丙烯酸发生不对称氢化的对映选择性仅为15%。无独有偶，德国美因兹大学（Johannes Gutenberg-Universität Mainz）的L. Horner教授团队还将该催化剂用于苯乙烯类底物的立体选择性氢化，效果同样不理想。尽管以上结果并无实际应用价值，但让人们看到了使用手性膦配体调控氢化反应立体选择性的希望，手性膦配体的结构设计与改进由此也成为该领域研究的主要任务。

RhCl₃[(‒)-PCH₃(nC₃H₇)Ph]作为手性催化剂参与不对称氢化反应（图片来源：参考资料[8][9]）

法国巴黎第十一大学（Université Paris-Sud）Henri B. Kagan教授的工作则极大地推动了手性膦配体的发展。1971年，他从光学纯的酒石酸酯出发，合成出一种具有C₂对称结构的手性双齿膦配体双（二苯基膦甲基）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环（DIOP）。相比于单齿膦配体，DIOP可与Rh金属中心螯合配位，借助其刚性结构固定手性Rh催化剂参与反应时的构象，从而更好地提供手性诱导作用。除此之外，双齿膦配体合成起来也更加简单，稳定性更是优于单齿膦配体。Henri B. Kagan教授还利用该催化剂考察了去氢氨基酸类化合物参与不对称氢化的情况，反应的对映选择性最高可达到72%。

DIOP配位的手性Rh催化剂参与不对称氢化反应（图片来源：参考资料[10]）

讲到这里，大家或许会猜到BINAP也将顺应历史的潮流走上不对称催化氢化领域的舞台。1968年，Ryoji Noyori先生入职名古屋大学（Nagoya University）担任副教授一职，第二年前往美国哈佛大学（Harvard University），在Elias J. Corey教授团队从事博士后研究工作，他的任务是找到一种高效的方法将前列腺素F_2α C5、C6位的C=C双键选择性氢化。彼时他还结识了哈佛大学的助理教授John A. Osborn，后者是Geoffrey Wilkinson教授的学生，曾共同参与Wilkinson催化剂的研究，两人对于该课题研究讨论颇多。这些经历让Ryoji Noyori先生对催化氢化反应有了更深刻的认识，同时也为其后续的研究生涯埋下伏笔。

前列腺素F_2α的分子结构（图片来源：参考资料[11]）

上文我们也提到，20世纪70年代初期正处于不对称催化氢化研究的升温阶段，尽管人们已在该领域取得了一定进展，但适用底物存在很大的局限性。如Henri B. Kagan教授设计的双齿膦配体DIOP配位的Rh催化剂仅在去氢氨基酸参与不对称氢化时立体选择性尚可，其他类型的烯烃底物则并不理想。另外，羰基化合物的对映选择性氢化更是无人研究。

基于此前的积累，Ryoji Noyori教授决心开发一种更为实用的手性配体，可以完成更多类型不饱和化合物的不对称氢化。回国以后，他便潜心该领域的研究。1974年，他与日本分子科学研究所（Institute for Molecular Science）的Hidemasa Takaya先生合作，设想构建一种新型结构的双齿膦配体——BINAP，这种配体同样具有C₂对称结构，由于联萘本身存在阻转异构，可产生轴手性，因而BINAP具有两种不同的立体构型。两个萘环可沿着C1、C1’位的C-C单键在特定角度内旋转，具有一定柔性，从理论上讲，该配体可良好地与不同原子半径的过渡金属中心螯合配位。两者一旦配位，形成的七元环中4个碳原子均为sp²杂化，刚性较强，有利于固定其参与反应的构象。当然，人们还可通过在萘环上修饰其他取代基来精细调控配体的空间及电子特性。

手性双齿膦配体BINAP的分子结构

不过，直接合成手性的BINAP并非想象得那样简单。1976年，他们从光学纯的2,2’-二氨基-1,1’-联萘出发，经两步反应得到具有光学活性的BINAP。但这种方法的重现性很差，反应过程中可出现外消旋化，最终得到两种构型的混合产物。直至1978年，两人又以外消旋的联萘酚（BINOL）作为原料，合成出外消旋的BINAP后再利用手性的Pd配合物进行手性拆分，最终分离结晶（fractional crystallization），才分别得到两种不同构型的BINAP。

Ryoji Noyori教授与Hidemasa Takaya先生先后发展的两种手性BINAP的制备方法（图片来源：参考资料[2]）

起初以这种手性配体制得的手性Rh催化剂参与反应时仅能得到中等的对映选择性（~80% ee），但他们并没有因此灰心。时隔两年，经过反应条件的优化及催化剂结构的改进，他们借助Rh阳离子配合物[Rh((S/R)-BINAP)(norbornadiene)]ClO₄成功实现了多种α-脱氢氨基酸的不对称氢化，氨基酸产物的对映选择性高达100%。

Rh催化α-脱氢氨基酸的不对称氢化（图片来源：参考资料[12]）

随后，Ryoji Noyori教授又利用手性的BINAP设计出相应的Ru配合物催化剂Ru(BINAP)(OAc)₂，该催化剂的底物适用范围十分广泛，可高对映选择性完成一系列烯烃类化合物（如α,β-不饱和羧酸、烯胺、（高）烯丙醇）甚至羰基化合物的不对称催化氢化。这就是著名的Noyori不对称氢化反应，其在工业化生产中也得到了颇为频繁的使用。

Noyori不对称氢化（图片来源：参考资料[13]）

以上内容便详细梳理了手性双齿膦配体BINAP的发现历程，或许也可将其看作不对称催化氢化反应的发展历史，BINAP的出现着实见证了人们在该领域认知的循序突破。后续我们还将为大家展开介绍这种配体在有机合成中的应用，且拭目以待。

参考资料

[1] Mikaёl Berthod et al., Modified BINAP: The How and the Why. Chem. Rev. 2005, 105, 1801.

[2] Ryoji Noyori, Asymmetric Catalysis: Science and Opportunities (Nobel Lecture 2001). Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 15.

[3] Qi‐Lin Zhou, Privileged Chiral Ligands and Catalysts; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany, 2011.

[4] M. Calvin, Homogeneous Catalytic Hydrogenation. Trans. Faraday Soc. 1938, 34, 1181.

[5] M. Calvin, Homogeneous Catalytic Hydrogenation. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2230.

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[9] L. Horner et al., Asymmetric Catalytic Hydrogenation with an Optically Active Phosphinerhodium Complex in Homogeneous Solution. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 942.

[10] T. P. Dang, The Asymmetric Synthesis of Hydratropic Acid and Amino-acids by Homogeneous Catalytic Hydrogenation. J. Chem. Soc. D, 1971, 481.

[11] Elias J. Corey et al., Total Synthesis of Prostaglandins F_1α, E₁, F_2α, and E₂ (Natural Forms) from a Common Synthetic Intermediate. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2586.

[12] Synthesis of 2,2’-Bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl (BINAP), an Atropisomeric Chiral Bis(triaryl) phosphine, and Its Use in the Rhodium(I)-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of

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[13] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier, 2005.