一种长期被忽视的配体，解决了不对称催化氢化中的难题

早期发展的Noyori不对称氢化反应（图片来源：参考资料[2]）

但细心的读者会发现，上述参与反应的化合物均需在不饱和双键的α或β位修饰包含O、N等杂原子的官能团。以反应效果最佳的β-酮酸酯为例，不对称催化氢化过程中底物的酯基可对Ru金属中心配位，固定反应过渡态的构象，对提高反应活性、控制其立体选择性均具有至关重要的作用。相比之下，简单结构、非官能化的酮则无法发生氢化。

说起简单的酮类化合物，历史上很长时间内均需借助可提供氢负离子的非金属及金属氢化物来实现其还原氢化，从早期美国芝加哥大学（the University of Chicago）Herbert C. Brown教授开发的Brown硼氢化反应（乙硼烷（B₂H₆作为氢化来源）），到NaBH₄、LiAlH₄接连问世，再到利用空间位阻效应完成区域选择性还原的三仲丁基硼氢化锂（L-Selectride）。及至20世纪80年代，人们又相继设计出各种手性的氢化试剂，可以对映选择性还原前手性的酮。例如，1984年，Ryoji Noyori教授便基于手性配体BINAP的构建理念，将等物质的量的LiAlH₄、光学纯的2,2’-二羟基-1,1’-联萘（BINOL）与EtOH混合，制得具有手性联萘骨架的BINAL-H。这种氢化试剂能以中等至优异的对映选择性完成一系列芳香酮、炔（烯）基酮甚至部分醛类化合物C=O双键的不对称还原氢化。不过，反应过程中需要使用化学计量的手性BINOL，成本较高，显然不适合大规模的合成过程。

手性氢化试剂BINAL-H的分子结构（图片来源：参考资料[2]）

美国哈佛大学（Harvard University）的Elias J. Corey教授团队还发展了一种手性噁唑硼烷催化剂，以BH₃·THF作为氢化来源，芳香酮与脂肪酮均可以快速发生不对称氢化，产物的立体选择性也十分可观。反应的关键在于该噁唑硼烷的三级胺结构具有较强的Lewis碱性，与BH₃的B原子配位后能使之成为更好的氢负离子供体，两者配位的同时又提高了噁唑硼烷B原子的Lewis酸性，由此与酮类底物结合并对其活化。酮羰基的O原子通过空间位阻较小一侧的孤对电子与上述B原子配位，控制反应的立体选择性。氢化还原时手性噁唑硼烷仅需催化剂负载量，相应的反应过程以共同设计者的名字命名为Corey-Bakshi-Shibata还原（简称CBS还原）。

芳香酮与脂肪酮参与的CBS还原反应（图片来源：参考资料[7]）

手性噁唑硼烷催化剂参与催化反应的机理（图片来源：参考资料[7]）

1995年，Ryoji Noyori教授正主持一项重要的国家基金项目（the ERATO Molecular Catalyst Project）。尽管彼时他发展的Ru/BINAP不对称催化氢化体系已在大规模的工业化生产中得到了广泛的应用，但他本人也意识到，其底物适用范围仍旧存在很大的局限性，于是开始考虑对Ru配合物催化剂的结构作进一步改进。

最简单的策略自然是改变修饰的配体，以往人们考察的对象主要可分为两类，一种是非质子型、电中性的配体，要么拥有较强的σ给电子能力（如三级膦、三级胺），要么具备一定的π给电子特性（如二烯），另一种则为阴离子型配体（如卤素负离子、烷氧负离子），质子型、电中性的醇、一级/二级胺则鲜少涉及。这类化合物的给电子能力较差，通常仅作为溶剂在有机化学反应中出现，但相比上述提到的配体，同样具有特殊的优势。游离的醇羟基、氨基均可作为氢键供体与羰基的O原子产生氢键相互作用，假使其在反应过渡态的作用强度高于基态，便能有效促进氢化反应进行。下图为该类分子（记作LH）用作配体时通过氢键相互作用辅助过渡金属氢化物中负氢物种转移至羰基C可能的反应机制。

氢键相互作用辅助过渡金属氢化物中负氢物种转移至羰基C可能的反应机制（图片来源：参考资料[8]）

Ryoji Noyori教授从人们早年发展的催化转移氢化体系出发，以非手性的RuCl₂(PPh₃)₃作为催化剂前体，苯乙酮作为模板底物，ⁱPrOH用作溶剂，与此同时加入无机碱KOH。他开始尝试在体系中添加不同的配体，于H₂氛围下考察其参与催化氢化反应的情况。事实上，即便反应中不引入H₂，苯乙酮仍可发生还原氢化，其中ⁱPrOH可用作转移氢化试剂。但当体系中加入乙二胺作为配体，上述转移氢化过程得到抑制，催化氢化反应（H₂作为氢化来源）的速率显著提高。相比之下，无游离氨基的N,N,N’,N’-四甲基乙二胺（TMEDA）则不会达到以上效果，暗示了氢键相互作用在反应中所起的微妙作用。尽管该反应体系中ⁱPrOH不再作为氢化来源，但也并非毫无他用，换用其他的醇类溶剂，反应速率会明显下降。KOH可换作有机碱KO^tBu。

H₂作为氢化来源，Ru催化苯乙酮的还原氢化（图片来源：参考资料[8]）

有了以上结果，他进一步探究其不对称模式的催化氢化过程，设计出手性的Ru催化剂，将PPh₃换作手性双齿膦配体BINAP，并引入手性的乙二胺。一系列简单的芳香酮类化合物均能以优异的产率和对映选择性得到相应的不对称氢化产物。后续他还发现，杂芳香酮、烯基酮同样适用于该催化体系，其中C=C双键不会受到明显的影响，催化剂的转化数（TON）与转化频率（TOF）均十分理想。酯基、酰氨基、硝基等敏感基团也可以很好地兼容，部分底物可根据实际情况对BINAP和乙二胺的结构进行精细调整，优化反应结果。当然，两者存在立体构型相互匹配的问题，R构型的双齿膦配体与R构型的二胺组合催化效果更好，前者为S构型，后者也需换用S构型。

手性双齿膦配体/二胺配位的Ru催化剂参与简单酮类化合物的不对称氢化（图片来源：参考资料[1]）

不同于传统的[2+2]反应机制，Ryoji Noyori教授认为，形成的氢化钌物种与配位乙二胺的NH₂经六元环状过渡态同时将相应Ru-H键的负氢和N-H键的质子转移给酮羰基，反应过程中未生成烷氧基金属物种，因而导致其与以往的氢化催化体系存在本质差异。

手性双齿膦配体/二胺配位的Ru催化剂参与不对称氢化反应可能的机理（图片来源：参考资料[1]）

考虑到体系中的强碱KOH或KO^tBu会影响酮类化合物中对碱敏感的官能团，他又设计了另一类手性双齿膦配体/二胺配位的Ru催化剂RuH(η¹-BH₄)(BINAP)(1,2-diamine)，反应在体系pH为中性的条件下便可完成不对称催化氢化，但反应速率稍慢。

新型的手性双齿膦配体/二胺配位的Ru催化剂RuH(η¹-BH₄)(BINAP)(1,2-diamine)（图片来源：参考资料[10]）

除此之外，Ryoji Noyori教授还基于以上研究成果发展了不对称催化转移氢化体系，此时无需再使用手性BINAP，仅需利用手性二胺或氨基醇配位的Ru催化剂便可完成α,β-炔基酮、芳香酮甚至氘代芳香醛的不对称转移氢化，反应以ⁱPrOH作为转移氢化试剂。而当以HCOOH/Et₃N作为转移氢化来源时，亚胺也可实现相应的转化。

手性二胺或氨基醇配位的Ru催化剂参与的不对称催化转移氢化（图片来源：参考资料[1]）

以上方法自然也在大规模的工业化生产中得到了切实的应用，下图便展示了部分具有代表性的药物分子或中间体结构，合成期间需利用手性双齿膦配体/二胺配位的Ru催化体系完成简单酮结构的不对称还原氢化。由于Noyori不对称氢化反应重现性好、适用范围广，近年来仍旧受到人们的青睐，广为借鉴，在此我们为大家枚举几例。

Noyori不对称氢化反应在药物合成中的应用（图片来源：参考资料[1]）

2011年，日本武田制药公司（Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.）的Mitsutaka Goto博士团队在发展鲨烯合酶抑制剂TAK-475的大规模工艺路线时涉及合成手性的二芳基甲醇8，8可通过相应的二芳香酮不对称氢化制得。早期开发的路线使用LiBH₄作为氢化试剂，在手性Lewis酸的诱导下仅能得到中等的对映选择性。而当他们利用Ryoji Noyori教授发展的Ru催化剂实现以上转化时，能以优异的立体选择性（>99.9% ee）得到目标产物，反应规模达到十公斤量级。

Ru催化不对称氢化合成二芳基甲醇8（图片来源：参考资料[13]）

时值2020年，美国莱斯康制药公司（Lexicon Pharmaceutical, Inc.）的Matthew M. Zhao博士与Wenxue Wu博士合作，借助类似的Ru催化体系完成了百公斤量级三氟甲基芳基酮的不对称还原氢化，这种手性醇结构是色氨酸羟化酶抑制剂LX1031的重要组成单元，后者可用于治疗肠易激综合征（IBS）。

Ru催化三氟甲基芳基酮的不对称还原氢化（图片来源：参考资料[14]）

同年，美国安进（Amgen）公司的Austin G. Smith博士团队还基于手性双齿膦配体/二胺配位的Ru催化剂设计了动态动力学拆分过程。百公斤量级外消旋的酮11仅在0.05 mol%催化剂RuCl₂[(S-xylBINAP)(S-daipen)]的作用下便可发生高立体选择性的还原氢化，彰显了Noyori不对称氢化在大规模工业化合成中的实用价值。

外消旋酮11的动态动力学拆分（图片来源：参考资料[15]）

再来看一项关于不对称催化转移氢化的工作，荷兰帝斯曼（DSM）公司的Laurent Lefort博士与瑞士爱可泰隆公司（Actelion Pharmaceuticals Ltd.）的Stefan Abele博士合作，在合成双重食欲素受体拮抗剂Almorexant的过程中需要构建关键的手性1,2,3,4-四氢异喹啉结构2。他们从二氢异喹啉3出发，分别采用不对称催化氢化与转移氢化两种策略来达到以上目的。前者需使用Ir催化剂，后者则借鉴了Ryoji Noyori教授开发的手性二胺配位Ru催化体系。为了避免3及其氢化产物2直接与HCOOH缩合形成N-甲酰化副产物，他们预先将3转化为相应的甲磺酸盐，反应的收率及立体选择性并未受到明显的影响，与此同时，N-甲酰化过程得到了极大的抑制。

Ru催化二氢异喹啉3的不对称转移氢化（图片来源：参考资料[16]）

回顾Noyori不对称氢化的发展历程，从手性双齿膦配体的出现，到Rh、Ru不对称催化氢化体系的相继建立，乃至进一步的改进优化拓展其底物适用范围，每一个阶段都经历了坚持不懈的钻研和努力。路漫漫其修远兮，这条探索之路可能并未就此抵达终点，Ryoji Noyori教授也在2001年诺贝尔奖颁奖典礼的演讲中满心期许，期待人们能在不对称催化氢化领域的研究中继续前行。

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参考资料

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