CANCER IMMUNOL RES| 上海交大蒋捍东联合上海药物研究所艾菁等综述法尼醇X受体（FXR）可调节炎症和免疫应答

来自上海交通大学医学院附属仁济医院蒋捍东联合上海药物研究所艾菁于2019年4月11日在《Cancer Immunology Research》上发表题目为《Farnesoid X receptor Constructs an Immunosuppressive Microenvironment and Sensitizes FXR^highPD-L1^low NSCLC to Anti-PD-1 Immunotherapy》的文章。

该文章综述了法尼醇X受体（FXR）可以调节炎症和免疫应答，FXR在FXR^high PD-L1^low的NSCLC亚型中的免疫抑制作用以及抗PD-1疗法对FXR^high PD-L1^low小鼠LLC肿瘤的作用。

综述摘要

法尼醇X受体（FXR）调节免疫介导的疾病中的炎症和免疫应答部分。曾报道FXR的表达可以促进非小细胞肺癌（NSCLC）中的肿瘤细胞增殖。本文研究了FXR与NSCLC免疫微环境的相关性。实验发现在408个NSCLC标本队列中FXR和细胞程式死亡-配体1(PD-L1)表达之间呈现负相关;由此确定了一组FXR^high PD-L1^low（FXR高表达PD-L1低表达）患者的一个亚组。经研究发现FXR能够通过反式抑制和NSCLC中的其他机制下调PD-L1。与FXR^high PD-L1^low 的NSCLC细胞系共培养，发现在体外的CD8 ⁺T细胞的功能和增殖会被抑制。此外，该研究还在FXR过表达的Lewis肺癌（LLC）小鼠同系模型中检测到PD-L1的下调，表明FXR^high PD-L1^low亚型抑制了肿瘤渗透的免疫细胞。抗PD-1疗法对FXR^high PD-L1^low小鼠LLC肿瘤有效。总之，研究结果证明了FXR在FXR^high PD-L1^low的NSCLC亚型中起到免疫抑制作用，并提供了用抗PD-1治疗的PD-L1^low NSCLC患者的治疗反应的转化见解。作者建议使用FXR^high PD-L1^low作为生物标志物来预测对抗PD-1免疫疗法的反应性。

本综述重点介绍了抗PD-1免疫疗法对FXR^high PD-L1^low亚型的反应性，并讨论了所涉及的机制。

综述重点

·利用FXR对PD-L1表达的下调使NSCLC患者分类。

·阐明FXR下调NSCLC中PD-L1表达的分子机制并且证明FXR和PD-L1表达在NSCLC样本中呈负相关。 

·FXR^high PD-L1^low细胞抑制效应功能和CD8⁺ T细胞增殖, FXR抑制肿瘤渗透的免疫细胞，从而在FXR^high PD-L1^low小鼠LLC肿瘤中构建免疫抑制微环境。

·证明抗PD-1免疫疗法对FXR^high PD-L1^low小鼠LLC肿瘤有效，其与抗肿瘤免疫的再激活有关。

文中主要图片说明

图1 | 非小细胞肺癌标本中FXR与PD-L1表达的相关性分析

图2 | FXR与PD-L1在NSCLC中表达的相关性。

 

图3 | FXR通过反式抑制和其他机制（包括SHP信号）下调NSCLC中的PD-L1表达关系图。

 

图4 | FXR抑制FXR^high PD-L1^low的NSCLC细胞中共培养的CD8⁺ T细胞功能图。

 

图5 | FXR在FXR^high PD-L1^low的小鼠LLC肿瘤模型中构建免疫抑制微环境图。

 

图6 | 来自证明抗PD-1疗法对FXR高PD-L1低小鼠LLC肿瘤有效的数据图。