科研| J AM COLL CARDIOL：肠道微生物代谢产物三甲胺氮氧化物的长期变化与冠心病风险

编译：Prolemon，编辑：谢衣、江舜尧。

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导读

越来越多的证据表明肠道微生物群在动脉粥样硬化心血管疾病中发挥着重要的作用。肠道微生物群作为一个庞大的“内分泌器官”与宿主共生，可将食物（主要是红肉等动物性食物）来源中的胆碱、肉碱等营养物质代谢为三甲胺，三甲胺在肝脏黄素单加氧酶的催化下可进一步生成三甲胺氮氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO)。在经常吃素食或以植物性食物为主的人群中，循环中TMAO的含量较低。肠道微生物代谢产物TMAO是心血管疾病发生发展的重要诱因。研究表明TMAO水平与动脉粥样硬化斑块水平以及包括心肌梗死、中风、猝死在内的主要心血管事件存在关联。值得注意的是，既往研究在评估TMAO水平与冠心病风险时缺乏多时间点的动态观察。本研究开展了前瞻性巢式病例对照研究，旨在评估10年的血浆TMAO水平变化与冠心病发病的相关性，并探讨了人群饮食习惯在其中发挥的作用。

论文ID

原名：Long-Term Changes in Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-Oxide and Coronary Heart Disease Risk

译名：肠道菌群代谢产物三甲胺氮氧化物的长期变化与冠心病风险

期刊：Journal of the American College of Cardiology

IF：18.639

发表时间：2020.02

通讯作者：Lu Qi MD, PhD

通讯作者单位：哈佛大学营养学系&杜兰大学公共卫生与热带医学学院流行病学系&哈佛医学院附属布莱根妇女医院

实验设计

实验结果

与既往报道一致，即较高的TMAO水平与较高的冠心病风险相关。在线性回归分析（图1）中，我们观察到TMAO水平与冠心病风险之间呈正线性关系。

图1 （第二次采集的）TMAO浓度变化与冠心病的风险（模型3调整后）。虚线表示95%置信区间；线性相关系数的P值为0.016；所有的协变量都是基于第二个样本采集时间点的评估。

表1根据TMAO水平变化(△TMAO)显示了冠心病发病的相对危险度。与TMAO水平稳定的受试者(T2组: △TMAO中值:0.1 umol/l)相比，TMAO升高幅度最大的受试者(T3组: △TMAO中值:3.7 umol/l)在控制了匹配因素,人口学特征以及饮食和生活方式因素等(模型2)，其冠心病风险提高至1.67倍（95%置信区间:1.13至2.44倍;p=0.009）。再进一步校正包括肥胖和代谢在内的危险因素后（模型3），TMAO增加最多的女性(T3组)其冠心病发病风险高达1.58倍(95%可信区间:1.05至2.38倍;p=0.029)，并且△TMAO每增加1个标准差，冠心病风险就增加33%(相对危险度:1.33[95%可信区间:1.06 - 1.67];p=0.013)。这些结果表明，基线的TMAO水平及其10年的变化与随后的冠心病事件独立相关。

表1 根据TMAO的三分位及每升高1个标准差的水平分析的3种冠心病风险模型。模型1：“匹配因素”（年龄、吸烟习惯、禁食状态、采血日期）和首次采血时TMAO的水平；模型2:模型1+ “人口学特征、基线水平的生活和饮食方式因素评估 (包括心肌梗死家族史、阿司匹林的使用、准更年期或绝经后的状态以及激素使用、替代健康饮食指数)+“随访2个时间点内改变的生活和饮食方式因素”。模型3:模型2+“基线时的肥胖和代谢状态及其在随访2个时间点内的改变” (包括基线的身体质量指数,体重的变化,高血压、血脂异常、糖尿病的变化,以及终点事件)。

随后，我们结合了两次随访的TMAO水平来分析持续较高的TMAO水平是否能显著增加冠心病发病风险。我们根据2次TMAO的水平（根据最高三分位(T3)和较低的两分位(T1和T2)区分水平高低）将受试者者分成4组。血浆中TMAO水平处于最高三分位者发生冠心病的风险较TMAO水平处于最低三分位者增加冠心病风险显著增加了79%，其多变量校正后的相对危险度为1.79 (95% CI: 1.08 - 2.96)（模型3)。

表2 结合2次TMAO水平评估冠心病风险。以下TMAO数据表示形式为中位数（第25位，第75位百分位数），单位为umol/l。Low TMAOfirst水平为：3.3（2.5，4.1）；High TMAOfirst水平为：8.2（6.4，12.0）；Low TMAOsecond水平为：3.5（2.8，4.3）；High TMAOsecond水平为：8.0（6.4，11.5）。

最后,我们检测了坚持健康的饮食模式是否能改善△TMAO和冠心病事件之间的关联 (图2)。我们发现△TMAO与健康饮食依从性和植物性饮食指数两个指标存在着显著相关（p值分别为0.008和0.04）。进一步再对TMAO三分位及其平均标准差增量水平的冠心病风险进行校正后发现，△TMAO与冠心病风险之间的关系受饮食质量影响：不健康的饮食模式会加强两者间的关系，而健康饮食模式则会削弱两者的关联度。

图2 经健康饮食依从性(A),或植物性饮食依从性(B)校正后的冠心病发病相对危险度。健康饮食依从性(A)通过替代性健康饮食指数来评估；（A）（B）的高低划分是依据各自的中位数；冠心病相对危险已经总能量摄入和模型3（同表1）校正。

结论

本研究通过利用NHS队列中血液样本的纵向重复收集，对10年TMAO的纵向变化和冠心病风险进行评估，发现多年来TMAO水平持续偏高的女性患冠心病的风险显著升高。本文的发现强调了肠道微生物代谢物的重复测量在预测冠心病风险中的重要性。此外，研究者通过对饮食模式进行的分层分析也表明，坚持健康的饮食模式可以改善TMAO的不良影响。其中仍有些局限性需要指出：1.本研究只立足于2个随访时间点进行分析，没有评估导致冠心病发展的代谢物变化的时间或轨迹，不排除存在其它无法测量的内源性或外源性混杂因素影响TMAO水平变化的可能;2.多变量模型分析中包含的饮食模式和其他协变量的评估是基于队列人群的自我报告，该数据可能存在着一定的偏移；3.本研究对象只纳入了健康的美国女性，男性群体以及更有代表性的群体人口数据仍有待进一步的验证。

评价

TMAO可作为冠心病的预测生物标志物，也是心脏病预防的潜在干预靶标，降低TMAO水平可能有助于降低冠心病风险。其中饮食是控制体内TMAO水平的一个重要的可控危险因素，坚持健康的饮食模式有助于调节TMAO水平与冠心病之间的不利关系，这表明TMAO可能是饮食改变预防冠心病的干预措施的一个潜在中间终点。另一方面，值得注意的是，健康的饮食习惯可能通过与TMAO代谢无关的未知途径影响宿主和微生物群落;坚持健康的饮食模式和肠道菌群/代谢物在冠心病风险中的相互作用值得进一步研究。

原文网址：https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.11.060