科研| ENVIRON RES：孕妇长期的空气污染暴露与葡萄糖稳态之间的关系（国人佳作）

编译：小鹿同学，编辑：谢衣、江舜尧。

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导读

全球妊娠期糖尿病（GDM）的患病率迅速增加，其对母体和婴儿具有不利影响。空气污染影响着全世界大多数人口，且空气污染可能造成胰岛素抗性并减少胰岛素的分泌。越来越多的证据表明，空气污染的暴露与糖尿病的发展相关。尽管人们认为孕妇更容易受空气污染的影响而形成糖尿病，但目前空气污染暴露与孕妇糖尿病之间的关系仍存在争议。此外，关于空气污染与葡萄糖稳态之间关联的证据也十分有限。本研究进行了一项基于大量人群的前瞻性队列研究，评估了长期空气污染暴露（妊娠前一年和第一孕期）与妊娠期糖尿病和血糖稳态之间的关系。

论文ID

原名：Relationship betweentemporal distribution of air pollution exposure and glucose homeostasis during pregnancy

译名：怀孕期间空气污染暴露的时间分布与葡萄糖稳态之间的关系

期刊：Environmental Research

IF：5.026

发表时间：2020年4月3日（线上发表）

通讯作者：朱鹏

通讯作者单位：安徽医科大学公共卫生学院妇幼保健系

实验设计

研究者对2015年~2018年间从中国合肥市三家医院收治的5427名具有完整数据的非糖尿病孕妇进行了此项研究。首先，研究者根据合肥市环境保护局的数据对孕妇在妊娠前一年以及第一孕期暴露于颗粒物（PM）、二氧化硫（SO₂）和臭氧（O₃）等情况进行了一个估算；接着，研究者通过问卷调查和医院病历系统获得了本研究潜在的干扰因素（产妇年龄、产妇教育程度、家庭收入、妊娠前身体质量指数等等），对这些干扰因素进行调整后，使用逻辑回归和多元线性回归模型评估了空气污染物对产妇的妊娠期糖尿病（GDM）风险和葡萄糖稳态的影响；最后，研究者还计算了空气污染物（PM_2.5、PM₁₀、SO₂和O₃）对产妇的GDM风险和葡萄糖稳态产生最大作用的窗口期，并对其进行了比较。

实验结果

人员的流失分析显示，未参与者的平均孕产年龄明显低于参与者的平均孕产年龄（28.87±4.00岁vs 29.28±4.32岁，p <0.05），且未参与者的孕前BMI显著低于参与者的孕前BMI（20.87±2.73 kg/m² vs 21.44±2.89 kg/m²，p <0.05）。未参与者和参与者之间的社会人口统计学特征并无显著差异。

本研究包括5427名女性，其中有1119名（20.6％）患有妊娠期糖尿病（GDM）。与未患GDM的女性相比，患GDM的女性年龄更大（28.9岁vs 30.6岁），孕前BMI值较高（21.2kg/m² vs 22.3 kg/m²）。患GDM的女性与未患GDM的女性相比，具有较高的生产次数（52.9％vs 42.9％）以及较少的身体活动量（18.9％vs 20.7％）。具有糖尿病家族史的孕妇GDM的患病率较高（14.7％vs 7.4％）。研究者还发现，夏季和秋季中GDM的患病率要高于冬季和春季的患病率（表1）。补充表1列出了不同妊娠期与空气污染物浓度之间的相关性。妊娠前PM_2.5、PM₁₀、SO₂和O₃暴露的四分位距（IQRs）分别是35.09μg/m³、29.37μg/m³、6.82μg/m³和46.39μg/m³，而在怀孕的第一孕期内PM_2.5、PM₁₀、SO₂和O₃暴露的IQRs分别是36.47μg/m³、27.51μg/m³、5.86μg/m³和50.29μg/m³。PM_2.5、PM₁₀和SO₂彼此之间呈正相关（0.77≤r≤0.97），而O₃与其它污染物呈负相关（-0.80≤r≤-0.45）。

表1.研究人群的总体特征（n（%））。

BMI：身体质量指数；OGTT：口服葡萄糖耐量试验；GDM：妊娠期糖尿病。

P值由Mantel-Haenszel卡方检验获得。

1高浓度空气污染物的暴露时间与妊娠期糖尿病之间的关联

研究者绘制了合肥市不同季节污染物浓度的变化图，发现冬季是一年中污染物浓度最高的时候。因此，研究者将冬季（每年的12月至来年2月）作为高浓度污染物的暴露窗口期，并计算确定了冬季妊娠和第一孕期高浓度污染物的暴露时间。例如若最后一次月经期（LMP）的月份为12月，则妊娠前的三个月为10月、11月和12月，而第一孕期的三个月为12月、来年1月和2月。因此，妊娠前和第一孕期中高浓度暴露的持续时间分别为1个月和3个月。多元逻辑斯回归分析的结果表明，在调整了干扰因素后，长期暴露于高浓度污染物中女性患GDM的风险要高于妊娠前未暴露于高浓度污染物孕妇患病的风险（χ²=41.52，p值的趋势<0.0001）。1、2和3个月等暴露时间的风险比（OR）以及95％置信区间（CI）值分别为1.28（0.96~1.72）、1.52（1.06~2.19）和1.69（1.11~2.57）（表2）。

表2. 在两个观察期内高浓度空气污染物的暴露时间与妊娠期糖尿病风险之间的关联。

根据孕妇年龄、孕妇教育程度、妊娠前的身体质量指数、胎次、血液采集的季节、水果和甜点的摄入频率、怀孕期间的身体活动量、糖尿病家族史、体温和相对湿度等因素，研究者对模型进行调整。研究者将污染物浓度最高的冬季（12月至来年2月）视为高浓度污染物的暴露窗口期，并计算了冬季妊娠前和第一孕期的高浓度暴露时间，以确定高浓度污染物的暴露时间。例如若最后一次月经期（LMP）的月份为12月，则妊娠前的三个月为10月、11月和12月，而第一孕期的三个月为12月、来年1月和2月。因此，妊娠前和第一孕期内高浓度暴露的持续时间分别为1个月和3个月。^a怀孕前三个月（第一孕期）不在12月至2月之间。^b怀孕前一个月（第一孕期）在12月至2月之间。^c怀孕前两个月（第一孕期）在12月至2月之间。^d怀孕前三个月（第一孕期）在12月至2月之间。

2空气污染物与葡萄糖稳态之间的关联

表3展示了单一污染物模型和两种污染物模型中GDM与空气污染物之间的关联。在单一污染物模型中，妊娠前暴露于PM_2.5、PM₁₀、SO₂和O₃与女性患GDM的风险呈正相关（对于每个污染物的IQRs增加，GDM的ORs和95% CIs分别为：PM_2.5：1.24（1.06~1.45）；PM₁₀：1.42（1.26~1.59）；SO₂：1.21（1.10~1.33）；O₃：1.19（1.08~1.31）），而在第一孕期内孕妇暴露于SO₂（OR：1.10；95% CI：1.01~1.19）和O₃（OR：1.26；95% CI：1.13~1.42）与GDM的风险增加相关。在两种污染物的模型中，妊娠前暴露于PM₁₀和O₃以及第一孕期暴露于SO₂和O₃的女性仍保持强健，但在增加了任何其它污染物时，其与GDM的风险增加相关。 

表3.单一污染物模型和两种污染物模型中调整后的风险比和95%置信区间，从而评估妊娠期糖尿病与妊娠前和第一孕期内空气污染物水平的每个四分位距增加之间的关系。

^a根据孕妇年龄、孕妇教育程度、妊娠前的身体质量指数、胎次、血液采集的季节、水果和甜点的摄入频率、怀孕期间的身体活动量、糖尿病家族史、体温和相对湿度等因素对模型进行调整。^b依次对其它污染物进行相互调整。

表4展示了在单一污染物和两种污染物模型中，空气污染物的IQR与2-h 75-g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中葡萄糖指标之间调整后的关联。在单一污染物的模型中，研究者观察到PM_2.5暴露与妊娠前3个月的空腹时和1-h血糖水平之间显著相关（空腹时的OGTT（β= 0.11；95％CI：0.08~0.13）；1-h的OGTT（β= 0.16; 95％CI：0.13~0.25））。SO₂对妊娠前3个月的葡萄糖水平具有相似的影响（空腹时的OGTT（β= 0.09；95％CI：0.07~0.10）；1-h的OGTT（β= 0.08; 95％CI：0.02~0.14））。妊娠前母体暴露于O₃仅对空腹时的血糖水平有显著影响（β= 0.02; 95％CI：0.01~0.04），并且在两种污染物模型中这种作用仍然很强。在单一污染物和两种污染物模型中，妊娠前的PM₁₀暴露对OGTT在空腹时、1-h和2-h的血糖水平均具有显著影响。在第一孕期内，PM_2.5、PM₁₀、SO₂的暴露与OGTT在空腹时的血糖相关，而O₃的暴露对OGTT在1-h和2-h的血糖水平均有显著影响。在调整了其它污染物后，仍然可以观察到SO₂和O₃对血糖水平的影响。

表4. 在单一污染物模型和两种污染物模型中，妊娠特定的三个月内空气污染估计值的四分位距与75-g口服葡萄糖耐量测试值之间的关系。^a根据孕妇年龄、孕妇教育程度、妊娠前的身体质量指数、胎次、血液采集的季节、水果和甜点的摄入频率、怀孕期间的身体活动量、糖尿病家族史、体温和相对湿度等因素进行调整。^b依次对其它污染物进行相互调整。

图1显示了特定时期内（LMP之前的1~12个月和LMP之后的1-3个月）空气污染物的暴露与GDM之间的关联。使用不同月份的β值来拟合曲线，结果显示：PM_2.5、PM₁₀和SO₂产生最大作用的窗口期分别是LMP之前的6个月、5个月和1个月。而O₃产生最大作用的窗口期是LMP后的3个月。补充图3显示，不同月份空气污染物水平的IQR升高与OGTT在空腹时、1-h和2-h的葡萄糖水平显著相关。PM_2.5对OGTT在空腹时、1-h和2-h的葡萄糖水平产生最大影响的窗口期分别是LMP之前的6个月、7个月和6个月。PM₁₀对OGTT在空腹时的葡萄糖水平产生最大作用的窗口期与PM_2.5相似。SO₂对血糖指标产生最大作用的窗口期（OGTT在空腹时、1-h和2-h的葡萄糖水平分别在LMP之前的3个月、3个月和2个月）要比PM的晚。研究者观察到O₃对血糖指标产生最大作用的窗口期为LMP 之后的3个月。

图1.在最后一次月经前后不同月份暴露于空气污染物后，孕妇患妊娠期糖尿病（GDM）的风险。在单一污染物模型中，GDM在LMP之前的1个月~12个月以及LMP以后的1个月~3个月中每个空气污染物暴露的IQR在调整后的估计值（95％CIs）。“0”在横坐标轴上表示最后一次的月经期。“-1”~“-12”表示妊娠前的1个月~12个月。“1”~“3”表示LMP之后的1个月~3个月。针对孕妇年龄、孕妇教育程度、妊娠前的身体质量指数、胎次、血液采集的季节、水果和甜点的摄入频率、怀孕期间的身体活动量、糖尿病家族史、体温和相对湿度等因素对模型进行调整。缩写：LMP:最后一次月经期；OR：风险比；CI：置信区间。

讨论

本研究在一项前瞻性队列研究中分析了空气污染物的暴露水平和持续时间与GDM和葡萄糖稳态指标之间的联系。研究者发现GDM的风险增加以及血糖水平的升高与空气污染物（PM_2.5、PM₁₀、SO₂、O₃）的暴露（尤其是妊娠前的暴露）相关。研究者还发现，妊娠前长期接触高浓度的污染物会导致GDM的风险逐渐增加。据作者所知，这是首次基于大量人群以评估GDM风险与在LMP前1年内暴露于PM、SO₂和O₃之间正相关关系的研究。但是，PM、SO₂和O₃对GDM产生最大影响的窗口期不同。空气污染物产生最大影响窗口期的时间顺序如下：PM_2.5（LMP前6个月）、PM₁₀（LMP前5个月）、SO₂（LMP前3个月）和O₃（LMP后3个月）。研究者进一步观察到空气污染物的暴露与葡萄糖稳态指标之间的关联。该结果也证实了妊娠前1年内暴露在高浓度空气污染物中与妊娠期间葡萄糖稳态之间具有正相关作用，并且这些污染物产生最大作用窗口期的时间顺序依次为PM_2.5、PM₁₀、SO₂、O₃。

最近有研究报道关于空气污染暴露与GDM之间关系的结果并不一致；大多数研究支持以下假设：妊娠期间暴露于空气污染与GDM的风险呈正相关。一项回顾性的队列研究表明，妊娠前SO₂的暴露量每增加IQR（3.30 ppb）就会导致GDM的风险增加5％。在台湾进行的另一项研究发现，空气污染物（PM_2.5和SO₂）与GDM风险之间存在相矛盾的关联。妊娠前和第一孕期的O₃暴露与GDM的风险没有显著相关性。但是，以上研究结果并不是基于对大量孕妇的前瞻性队列研究。先前的研究均未评估饮食习惯、休闲性身体活动或气象因素（如温度和湿度）与GDM之间的关联。与之前的研究相反，研究者发现在妊娠前暴露于PM₁₀以及妊娠前和第一孕期内暴露于O₃会增加GDM的风险。研究结果的差异可能与本研究中PM₁₀和O₃的暴露量较高相关。本研究参与者的PM₁₀和O₃暴露水平明显高于世界卫生组织和环境保护局给出的阈值。此外，先前研究中控制的潜在干扰因素并不完全相似。在本研究中，作者考虑了参与者的人口统计学数据、健康状况、家族史、个人生活方式以及气象因素。糖尿病家族史是影响空气污染与糖尿病发病率之间关系的一个因素，但这一点在先前的研究中很少被考虑到。在本研究中，只有妊娠前高浓度空气污染的暴露与GDM有关，但是，第一孕期的暴露并未观察到与GDM存在显著相关。特定时期空气污染物暴露影响的差异可能是因为孕妇在妊娠期间采取了更多的保护措施，如通过减少户外活动和使用防护设备（口罩、空气净化器等）来减轻空气污染暴露对GDM风险的影响。

很多研究已经描述了长期暴露于空气污染与2型糖尿病之间的关系。总体而言，大量研究支持了PM_2.5和PM₁₀的暴露与2型糖尿病发展之间的关联。两项队列研究报道了来自中国15个省88,397名居民和中国台湾147,908名华裔在随访期间发现长期的PM暴露与糖尿病风险之间存在显著相关性。结合来自美国的两个前瞻性队列研究的数据，结果并未发现1年内 PM_2.5和PM₁₀的暴露与2型糖尿病的诊断和发病情况之间存在显著关联。但是，在上述分析中仅考虑了最近的空气污染暴露。在当前研究中，妊娠前1年的空气污染物暴露与GDM的风险显著相关是一个出乎意料的发现。根据先前的研究，与妊娠前相比，妊娠晚期的胰岛素敏感性较低，约为50％~60％。因此，怀孕可能揭示了由于早已存在的胰岛素抗性（IR）的恶化而导致先前未知的β细胞衰竭。空气污染的暴露导致糖尿病的发展进程加快。最近的一项研究证明了PM_2.5与3-h 100-g OGTT血糖指标之间的关联。研究结果表明，这种关联在OGTT空腹时和1-h的葡萄糖水平情况下尤为明显。但是，该研究并未描述污染物暴露与GDM之间的联系。研究者将观察期延长至妊娠前，并观察到了妊娠前1年污染物暴露对血糖水平的影响。

目前尚不清楚空气污染诱导糖尿病的生物学机制。已提出的关于空气污染与代谢疾病之间关系的可能机制主要包括了促氧化过程和系统性炎症。人口研究表明，空气污染物的暴露可能会增加血红蛋白A1c的水平并通过增加人体的炎症水平造成IR。一项前瞻性队列研究表明，怀孕期间暴露于空气污染可能会造成母体和胎儿的炎症反应。除了炎症途径外，一项动物实验还发现暴露于PM_2.5后，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的表达受到抑制，小鼠表现出葡萄糖不耐症和IR。

本研究有很多优点。首先，这项研究是基于大量样本进行的前瞻性队列研究，以调查长期空气污染暴露与GDM之间的关联，该研究的样本量包括5472名女性，其空气污染的暴露水平各不相同。其次，分析了高水平空气污染的暴露时间和暴露浓度对葡萄糖稳态指标的影响，同时这也为本研究提供了证据。第三，与之前的研究相比，本研究中孕妇的空气污染暴露时间更长。研究者评估了妊娠前一年污染物的暴露对葡萄糖水平的影响。此外，研究者使用问卷和医院病历系统获得了关于潜在干扰因素的大量数据，如参与者的社会经济状况、身体活动、饮食习惯、血液采集的季节和家族史，而这些因素在其它研究中并没有被考虑到。另外据作者所知，本研究首次同时确定了空气污染暴露与GDM风险和葡萄糖稳态之间的关系。研究者证实了妊娠前长期的空气污染暴露会对葡萄糖水平和GDM风险产生明显的不利影响。

但是，本研究也有一些局限性。首先，这项研究中对空气污染暴露的评估还不够。研究者评估的暴露量是基于检测站的数据。但在先前的纵向研究中，固定地点的监测数据已被认为是个人空气污染暴露量的绝佳代替数据。其次，作者并未考虑室内空气污染源、室外空气污染物和室内污染源的空间分布信息；因此，这些监测数据并不能认为是个人空气污染暴露量的理想代替数据。相比之下，研究者没有考虑到孕妇的居住流动性、参与者的工作位置和家庭住址不同等因素，也没有很好地获得参与者在不同地区居住的时间暴露差异等数据；因此，可能会造成空气污染暴露量的分类错误。但是，这些限制因素将在今后的随访中考虑到。

结论

研究者的发现表明，长期的空气污染（PM_2.5、PM₁₀、SO₂、O₃）暴露会严重影响孕妇的葡萄糖代谢。PM_2.5、PM₁₀、SO₂和O₃对GDM产生最大影响的时间窗分别是LMP前6个月、LMP前5个月、LMP前1个月和LMP后3个月。但是，还需进行额外的前瞻性队列研究，从而在其他的大量人群中确认这些发现。未来的相关研究应重点关注妊娠前长期的空气污染暴露与妊娠期间葡萄糖代谢之间的关系，并确定空气污染物的不同影响。

评论

越来越多的研究表明，空气污染暴露与妊娠期糖尿病患病率的增加有关。但是，目前尚不清楚这些空气污染物对妊娠期糖尿病和葡萄糖稳态的长期影响以及产生最大作用的窗口期。本研究基于大量人群进行了前瞻性队列研究，根据多项干扰因素对分析模型进行了调整，从而更加严谨地调查长期空气污染暴露与妊娠期糖尿病之间的关联。本研究首次同时确定了空气污染暴露对妊娠期糖尿病和葡萄糖稳态之间的关系，明确了不同污染物产生最大作用的窗口期，并为进一步的相关研究指明了重点。