编译：王倩倩，编辑：Emma、江舜尧。
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正常的进食行为是由肠道内外稳态和享乐两种机制之间的平衡来协调的。相比之下，食物成瘾是一种复杂的、适应不良的进食行为，它反映了脑-肠-微生物群(BGM)相互作用的改变，以及这种平衡向享乐机制的转变。BGM轴的每个组成部分都与食物成瘾的发展有关，大脑到肠道和肠道到大脑的信号均发挥作用。早期生活的影响可能会导致肠道菌群和大脑对食物成瘾，而这可能会因成年期抗生素使用增加和饮食模式转变而进一步加剧。由于廉价、美味、高热量的食物无处不在，通过中枢机制(多巴胺能信号通路中断)和肠道机制(迷走神经传入功能、代谢性内毒素血症、系统免疫激活、肠道微生物群和代谢的改变)，这种平衡进一步向享乐型饮食转变。在这篇综述中，我们提出了一种BGM相互作用的系统生物学模型，该模型综合了已发表的关于食物成瘾的报告，并为针对BGM轴各个层次的治疗靶点提供了新的见解。
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内容
肥胖症仍然是美国和全球的一个主要的公共健康问题。肥胖症定义为BMI≥30kg/m^2，BMI≥40kg/m^2为极端肥胖，超重定义为BMI在25-29.9kg/m^2之间。自1975年以来，全世界肥胖患病率增加了两倍，2016年全球有39%的成年人超重，13%的人肥胖。仅在美国，肥胖者的数量持续急剧增加，其中超过35%的人超重，超过37%的人肥胖以及超过8%的人病态肥胖。在美国，肥胖是可预防性慢病和医疗保健费用的最大驱动因素，每年的费用估计在147-210百万美元之间。尽管肥胖问题严重，且相关的医疗保健费用高昂，药物研发在很大程度上还是失败了，提出的治疗方法也令人失望，体重仅出现轻度下降，或成功减重后又频繁反弹。
肥胖病因学复杂，治疗方面进展也有限，而这在很大程度上归因于没有应用基于系统生物学的方法，以便更好地了解肥胖的病理生理学和制定个性化的策略，进而实现持续减重和预防体重增加。越来越多的临床前研究支持肥胖病理生理学中脑-肠-微生物轴的双向信号，由代谢、内分泌、神经和免疫系统等机制介导。大脑发出的信号通过自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA)轴影响许多胃肠道的生理过程,包括动力和传输、粘液分泌、免疫激活、肠道通透性和肠道微生物的相对丰度,以及某些肠道微生物的基因表达模式。肠腔内环境的改变会影响肠道微生物群的组成和功能。相反，肠道微生物群可以通过数百种代谢产物与大脑沟通，这些代谢产物可以被肠道中的特殊细胞感知，如肠内分泌细胞、肠嗜铬细胞（ECC）和初级或次级传入神经末梢，这些细胞感知到细菌代谢产物并通过神经向大脑发出信号。肠道代谢产物还与肠道的免疫细胞相互作用，导致局部和全身免疫激活，或者代谢物可在循环中达到足够的浓度，通过血脑屏障直接进入大脑回路。短链脂肪酸（SCFAs）是膳食纤维经微生物发酵的主要副产物，已成为BGM信号传递的关键介质。SCFAs可通过免疫、内分泌和迷走神经影响中枢神经系统（CNS）。
在怀孕和生命初期1000天内,肠道微生物群和BGM的双向作用，会受到体内(包括代谢、微生物群相互作用和能量消耗)和体外环境(如食物、压力和药物)等多个干扰的影响。BGM系统中各个层次的干扰,会损害调节食物正常摄入的抑制机制,导致享乐型进食、渴望食物和过度进食。除脂肪组织产生的化学信号之外(尤其是瘦素)，有大量文献表明，食物摄入和体重维持是通过下丘脑核与肠道激素之间的相互作用来实现的，肠道激素又分为促食激素和厌食激素。然而，最终是肠源性促食信号(饥饿素、胰岛素)和厌食信号(包括胆囊收缩素、神经肽Y（NPY）和胰高血糖素样肽1(GLP1))、肠道微生物代谢物(SCFAs和氨基酸代谢物)、应激介质(促肾上腺皮质激素释放因子(CRF))、中枢奖励系统产生的动机(多巴胺能奖励系统)和前额叶皮质抑制机制等多种因素之间的复杂平衡决定了我们的进食量。
进食行为有一种特殊类型，被称为“食物成瘾”，在肥胖的病理生理学中发挥重要作用。食物成瘾是指，能量需求已经得到满足之后，仍继续食用美食，尽管已知不受控制的食物摄入会对身体和心理造成负面影响。类似与其他形式的物质滥用，食物成瘾代表着对食物(尤其是富含糖和脂肪的食物)的一种上瘾反应，或者是指易感个体的进食过程。
自T.Randolph在1956年首次提出食物成瘾这一术语以来，关于食物成瘾这个术语一直存在争议，尽管有强有力的论据支持药物成瘾和食物成瘾之间存在共同的病理生理学。在行为层面上,根据耶鲁食物成瘾量表（YFAS），食物成瘾者需满足《精神疾病诊断与统计手册》中所列的物质滥用障碍诊断标准,包括过度进食、花费过多的时间进食、过度关注食物、忽视其他的活动和行为,尽管已知这些行为对其有负面作用。越来越多的研究报道，在人类和啮齿动物中扩展奖励网络的生物学改变，指向药物滥用和食物成瘾机制间的强相似性,包括药物滥用的神经基质和部分肥胖者的食物成瘾之间存在大量的共性。例如,食物成瘾的肥胖者和药物成瘾者之间有生物学相似性，包括但不限于奖励系统和皮质性能监控内多巴胺能通路的改变,两者均参与奖励敏感性、动机、内感受意识、压力反应和自我调控。尽管有这些相似之处，但也有明显的不同之处。享乐型进食行为的发展涉及到由食物引起的BGM轴中外周和中枢多个机制的改变，而药物成瘾是药物对大脑的直接作用导致的。此外，与接触药物后几乎普遍发展至药物成瘾形成对比的是，使用YFAS评估的食物成瘾仅存在于部分肥胖人群。基于问卷调查和使用其他评估方法的研究表明，25%-37%的肥胖者存在食物成瘾，而在病态肥胖者或接受减肥手术的患者中食物成瘾率高达60%。食物成瘾也与饮食失调密切相关，如神经性贪食症和暴食症。
以往有关肥胖和食物成瘾的研究涉及多个研究领域，包括神经科学、胃肠病学、微生物学、内分泌学、免疫学和其他许多领域。例如，肠道微生物群、肠道信号、肠道外信号(视觉、嗅觉、食物记忆)、早期对食物偏好的规划以及许多其他因素都可能导致食物成瘾。在本文中，我们回顾并在过去工作的基础上，创建一个肥胖和食物成瘾的BGM系统模型。系统生物学是一个跨学科的研究领域，它关注多个生物系统内复杂的相互作用，而不是单个机制。系统生物学的目标之一是模拟和发现细胞、组织和有机体作为一个系统而不是作为单个部分的特性。我们认为，这种跨学科的、基于整体系统的方法能够让人们对食物成瘾有更细致的理解（图1）。在这篇综述中，我们总结了肥胖者食物成瘾的生理学，因为这与BGM改变密切相关。我们介绍了影响BGM轴的关键因素，如出生前后和成年期的饮食、抗生素、早期生活逆境、食物线索提示和心理社会压力。我们还讨论了几种针对肥胖患者食物成瘾的治疗方法，包括针对肠道、微生物群和大脑的治疗方法，并强调了该领域的局限性和未来的研究领域。
图1 摄食行为中脑-肠-微生物群相互作用的模型
在外周，肠道产生并由迷走神经传导的促食信号和厌食信号与下丘脑特定的核相互作用，以实现对食物摄入的稳态调节。食物与肠道微生物相互作用，肠道菌群代谢产物调节小肠远端肠道内分泌细胞促食肽和厌食肽的释放，改变下丘脑中促食和厌食信号之间的平衡。此外，肠道微生物可以通过炎症介质(如脂多糖)和神经活性代谢物(如色氨酸代谢物)向大脑发出信号。重要的是，包括前额叶皮层、多巴胺能奖励系统和感觉运动系统在内的几个大脑网络之间的相互作用，构成了享乐型进食行为的基础。一些环境因素的影响，如食品广告和食物提示，会影响扩展奖励系统，进而破坏稳态调节的控制机制。视觉和感觉的影响以及心理社会压力，在这个过程中也起着重要的作用。左边的蓝框代表脑-肠-微生物轴的不同部分，中间的方框显示了在食物成瘾中脑-肠-微生物相互作用改变的机制，向上的箭头表示上调，向下的箭头表示下调。ARC，弓状核；DMH，下丘脑背核；GLP1，胰高血糖素样肽1；LH，外侧下丘脑；PYY，肽YY；SN-VTA，黑质-腹侧被盖区；VMH，下丘脑腹内侧核。
1.摄食行为生理学
1.1 肠道微生物的作用
摄食行为代表了中枢神经系统内稳态调节和享乐机制之间的一种微妙平衡，由肠肽、神经冲动、内分泌信号和许多其他影响因素包括肠道微生物群产生的信号等共同协调。
肠肽可以调节摄食行为，而BGM与肠肽之间的相互作用已得到最广泛的研究。胃饥饿素在产生饥饿感和食物渴望中发挥重要作用，可能通过放大多巴胺能信号机制，而肠道激素GLP1和YY肽则触发饱腹感和相关的摄食行为变化。菌群来源的SCFAs产生增加，可刺激肠道内分泌细胞释放GLP1和YY肽，同时减少饥饿素的分泌。
胰岛素是另外一种促食激素，因为无论血糖水平如何，高胰岛素血症都会增加饥饿感，导致蔗糖的进食量增加。动物实验表明，破坏微生物SCFA代谢可以促进胰岛素抵抗和高胰岛素血症，从而将摄食平衡转向享乐型进食。例如，对小鼠的研究表明，通过改变肠道菌群，醋酸盐的产量增加，副交感神经系统激活，胰岛素分泌和胃饥饿素分泌增加，从而导致摄食过多。
此外，肠道微生物来源的次级胆汁酸可以通过信号通路调节胰岛素敏感性，如核法尼丝X受体(FXR)和G蛋白偶联受体TGR5(也称为G蛋白偶联胆汁酸受体1(GBAR1))。在小鼠模型中，肠道FXR的激活导致微生物产生次级胆汁酸石胆酸，驱动TGR5信号，触发肠内分泌L细胞分泌GLP1。口服广谱抗生素(联合使用氨苄青霉素、万古霉素、硫酸新霉素和甲硝唑)可以成功抑制石胆酸的产生，并降低胰岛素敏感性。在一项20名肥胖患者参与的单盲、随机对照试验中，口服抗生素(万古霉素)仅1周就导致微生物多样性减少(主要影响厚壁菌门)，次级胆汁酸减少和胰岛素敏感性降低。
微生物调节食物偏好的一个例子是，果蝇被喂食缺乏必需氨基酸的食物一段时间后，进食时会优先摄入富含氨基酸的食物。然而，这些偏好由于醋酸杆菌和乳酸杆菌的存在而减弱了。值得注意的是，无论是醋酸杆菌还是乳酸杆菌均不能单独调节食物摄入，这表明这些微生物必须协同作用才能影响宿主的行为。尽管在这个模型中驱动寻找食物这一行为的机制尚不清楚，但已有研究提出，微生物调节神经元TOR信号在果蝇属的营养平衡和生长中发挥了重要的中介作用。在暴露于营养匮乏环境的果蝇中，植物乳酸杆菌可以促进饮食中蛋白质的吸收，从而增加支链氨基酸的产生。这些氨基酸激活中枢神经系统TOR激酶，导致胰岛素样肽的释放。
1.2 大脑的作用
神经影像学研究提高了我们对大脑在动物和人类摄食行为中作用的理解，特别是多种大脑网络的相互作用，涉及稳态机制与食物成瘾(非稳态)。稳态摄食的组成包括调节饥饿感、饱腹感和肥胖的激素。下丘脑是稳态系统中调节食物摄取和能量平衡的主要区域，因此经常被称为大脑的“饱腹中心”或“进食中心”。
正常的进食行为受扩展奖励网络控制，包括伏隔核、腹侧被盖区和黑质等核心奖励网络的大脑区域，并受前额叶皮质等认知网络区域的调节。扩展奖励网络参与奖励刺激的过程、食物寻求行为的调节、抑制控制、认知表现监测、内感受和感觉意识等过程，以及整合重要信息作出摄食的决定。这一过程包括连接数个大脑网络，比如奖励网络、突出网络、情绪调节网络、躯体感觉系统和皮层抑制网络(前额叶控制) (图2)。突出网络负责监控身体的平衡状态，通过自主神经系统和行为反应，对内稳态中实际或预期出现的干扰及时进行自调节。在食物成瘾(或药物滥用)中，一种特定类型的奖励(食物或药物)的显著性会以其他奖励的损失为代价而变得更明显。情绪调节网络在机体内稳态受到刺激威胁时被激活，并通过与突出网络的联系，对这种激活进行快速反馈抑制。先进的分析技术,如基于图表的大脑网络公尺,衡量大脑区域与网络之间潜在的架构和通信,预测肥胖的多变量机器学习方法已应用于享乐摄食相关的大脑信号，重点关注扩展奖励网络的改变。
图2 食物成瘾中大脑网络相互作用变化的模型
大脑网络相互作用来调节摄食行为。在食物成瘾中，突出网络参与的增加，使执行控制网络参与增加，导致对食物以及情绪唤起网络的关注度增加。执行控制网络对奖励网络和情绪唤起网络的抑制控制不足，是稳态与享乐机制间相互转换和调节食物摄入的关键因素。突出网络根据到达大脑的任何内感受性或外感受性刺激的主观显著性，对预期的刺激作出反应，并协调对这些刺激产生适当的注意、行为、情感和内脏自主反应。执行控制网络在涉及注意力、工作记忆、计划和反应选择等任务中被激活，在正常情况下，它对情绪唤起网络和奖励网络产生抑制作用。奖励网络是一组神经结构，负责动机、“想要”欲望或对奖励的渴望，它处于执行控制网络的抑制控制之下，它主要的神经递质是多巴胺。感觉运动网络接收来自身体的感觉，且对身体感觉、适当产生运动反应和行为很重要。情绪唤起网络被感知到的或真实的内稳态干扰所激活。大脑网络之间的箭头表示双向的相互作用。大脑网络旁边的箭头表示在食物成瘾中个体网络的上调和下调。ACC，前扣带皮层；aINS，前岛叶；aMCC，前中扣带皮层；Amyg，杏仁核；CaN，尾状核；dlPFC，背外侧前额叶皮层；Hipp，海马结构；M1，初级运动皮层；mPFC，内侧前额叶皮层；NAcc，伏隔核；OFG，眶额回；pal，苍白球；pINS，后岛叶；Put，壳；S1，主感觉皮层；sgACC，亚前扣带皮层；SN-VTA，黑质-腹侧被盖区；Thal，丘脑；vlPFC，腹外侧前额叶皮层。
1.3 稳态系统和享乐系统
下丘脑作为一个中心，整合来自外部环境的信息，如食物供应和压力，以及来自宿主内部的信息，以满足真实或接收到的营养需求。人类和动物下丘脑的病变均会导致食欲增加、食物摄取增加和体重增加。许多研究致力于识别这些过程背后潜在的下丘脑内部的分子机制。例如，动物模型已经证明，对下丘脑核进行短暂的电刺激可以导致基因表达水平的增加，这些基因与刺突相关蛋白(AGRP)-NPY-γ-氨基丁酸(GABA)信号通路有关，基因表达增加，进而导致摄食增加。因此，这些靶细胞被称为“饥饿神经元”。下丘脑与脑皮质边缘和脑桥髓区密切作用，整合迷走神经传入纤维介导的感觉信息、情感状态和认知调节，以产生适当的运动反应和进食行为。
1.3.2 享乐系统
肥胖者和食物成瘾者与清瘦者或仅肥胖而没有食物成瘾者相比，更有可能去吃非常美味的食物和消耗更多来自脂肪和蛋白质的卡路里,并且食物成瘾的肥胖者与单纯肥胖者相比，至少有20%的人出现并发症,如抑郁、暴饮暴食、生活质量下降。当奖励系统的正常抑制因调节或连接减少而受到损害时，摄食行为中享乐和稳态之间的平衡就会发生改变，从而导致食物的过度消耗。食物成瘾和其他上瘾行为之间有许多相似之处，因为它们都反映了大脑扩展奖励系统对环境刺激反应的失衡。就食物成瘾而言,这样的失衡是脑-肠相互作用过程中外周与中枢受到干扰的结果,比如由饮食引起的迷走传入神经末梢和下丘脑核对饱腹激素敏感性的变化、情绪状态、改变了食物属性的深加工和美味的食物等,从而导致食物过度消耗。人类和动物研究均表明，对食物的渴望增加和食物上瘾会增加寻求美食的条件和动机，而这些行为的产生是由于扩展奖励网络区域的改变。
也有证据表明，和其他成瘾行为类似，食物成瘾与奖励网络对食物反应的减弱有关。例如,有益食物或药物的摄入会导致奖励系统中多巴胺信号的减弱，无论是在肥胖者或药物成瘾者中，多巴胺信号的减弱(是多巴胺释放减少和多巴胺受体下调的结果)可能会导致药物的过度消耗和渴望增加。根据多巴胺缺乏假说，纹状体中多巴胺释放减少改变了基底神经节(核心奖励)和扩展奖励系统之间的皮质纹状体交流，导致奖励区域的连接性抑制受损。大脑皮层对奖励区域的抑制程度降低也与更强烈的渴望和去抑制得分降低有关。根据这一理论，低多巴胺能也导致主观幸福感的降低，因为它与其他神经递质如5-羟色胺(5- HT)、脑啡肽和GABA的调节失调有关。为了弥补这种多巴胺不足,有学者建议,易感个体会做出一些行为刺激大脑多巴胺的产生和利用，如过度进食非常美味和有益的食物,从而增加肥胖和食物成瘾的风险。因此，需要更强的刺激(例如，增加食物摄入量)来克服多巴胺系统反应性的降低，类似于成瘾障碍的机制，而未能达到这一目标与对食物的渴望和压力反应的参与有关。压力诱发的进食通常取决于许多因素，如压力持续的时间、压力的类型、可获得的食物类型(特别是高卡路里且美味可口的食物)、接触食物的时间长短、饱腹感和饥饿程度。在压力下，皮质醇水平升高，糖异生增加，杏仁核和其他情感区域的CRF上调，导致HPA轴功能减弱，进而导致多巴胺和奖励功能降低，而这通常与食物成瘾有关。压力还会导致胃饥饿素、皮质醇增加，进而对美食的渴望和食物摄入量增加，肥胖或超重者比清瘦者更明显。一项在肥胖大鼠上进行的研究表明，与瘦大鼠相比，肥胖大鼠纹状体多巴胺D2受体的表达有所下降，这与之前药物成瘾的人类研究结果相似。此外，D2受体敲低的小鼠容易获得高脂食物时，会迅速出现强迫性的食物寻求行为。
即使多巴胺是成瘾行为中研究最为彻底的信号系统,除多巴胺和神经肽以外的多个神经递质参与食物摄入量的平衡调节(包括促食素、瘦素、胃饥饿素和CRF),也参与食物、大麻类、阿片类药物和5-HT的奖励效应。此外，腹侧被盖区和/或伏隔核中的神经元表达GLP1、胃饥饿素、瘦素、胰岛素、促食素和黑皮质素受体，提示这些激素或肽类能够影响食物的奖励反应。喂食高饱和脂肪和精制含糖饮食2个月的大鼠出现海马脑源性神经营养因子降低，同时突触可塑性降低。
2.食物成瘾的病理机制
生命的最初1000天是肠道免疫系统和BGM轴发育的关键时期。髓鞘形成和大脑发育的临床前模型表明，早期的肠道微生物群可以调节前额叶皮质的髓鞘形成，促进纹状体突触的正常功能。此外,共生的微生物在肥胖和食物成瘾行为相关HPA轴的压力反应中也发挥了作用，HPA轴受到干扰产生过量的皮质醇和相关类固醇激素，促进脂肪形成和进食增加。生命早期暴露于不同微生物群、抗生素、饮食因素和压力下，会影响肠道微生物群的相对丰富度，影响免疫系统和大脑发育，调节微生物群与中枢神经系统的信息沟通，从而造成不良的BGM相互作用。虽然这些相互作用及其在肥胖发展中的作用已被很好地描述(图3)，但它们与不良进食行为的关系尚未完全理解。
图3 体内稳态和享乐系统中导致食物成瘾的机制
a.饮食诱导解除迷走神经抑制和下丘脑饱腹机制。高脂低纤维饮食通过纤维饮食产生的短链脂肪酸（SCFAs）减少肠道内分泌细胞（ECCs）饱腹激素的释放(胰高血糖素样肽（GLP1）,肽YY（PYY），缩胆囊素(CCK)),导致支配ECCs的迷走传入神经上饱腹激素受体下调,迷走神经介导的孤束核（NTS）至下丘脑的弓状核（ARC）的饱腹信号下调。其它厌食信号(瘦素)通过血液循环到达ARC，而调节厌食信号作用的下丘脑受体也被下调，导致促食信号（饥饿素、胰岛素、皮质醇）的作用增加。因此，长期食用高脂肪、低纤维的食物会下调摄食行为中稳态调节机制的抑制作用。b.饮食引起的扩展奖励系统的变化。根据多巴胺缺乏假说，伏隔核多巴胺能神经元的刺激减少，是腹侧被盖区(VTA)多巴胺释放减少、NAcc神经元上多巴胺受体下调的结果,摄入食物后奖励效果减少,为弥补减少的多巴胺信号，导致渴望和过度进食不健康食品。慢性压力诱导的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和糖皮质激素水平对多巴胺信号也有抑制作用。方框内的向上箭头和向下箭头分别表示各自机制的上调和下调。
2.1 产前发育的影响
已有研究证据表明，孕产妇产前因素会影响婴儿BGM轴的发育，产前孕产妇饮食在影响新生儿肠道微生物群方面发挥重要作用。例如，根据孕妇的BMI和喂养方式调整后，孕妇在怀孕期间摄入的奶制品越多，145名婴儿的粪便微生物群中梭状芽孢杆菌属的相对丰度就越高，两者呈正相关。同样地，母亲的高脂肪饮食与新生儿肠道菌群中拟杆菌属的减少有关，这种情况会持续4-6周。这些变化可能是由母亲饮食对母乳成分的影响间接介导的，也可能是由母亲饮食对胎儿肠道微生物群的影响直接介导的。母亲的社会心理压力与肥胖表型的发展有关。例如，在一项对12万名男性进行的研究中，母亲在产前因丧亲而产生严重的压力与成年男性后代体重指数的增加有关，而不考虑丧亲发生在孕期的哪个阶段。在小鼠中，母体孕期中等程度的压力影响出生后的大脑发育和下丘脑室旁核的基因表达，下丘脑调节HPA轴，最终导致神经可塑性和中枢压力反应的缺陷。压力引起产妇阴道微生物群的变化，进而介导产生上述影响。在一项对436对母亲-孩子进行的研究中，母亲在妊娠第二阶段或第三阶段使用抗生素与后代肥胖风险增加相关，而无论母亲孕前BMI水平。阴道微生物群在塑造婴儿肠道菌群过程中发挥重要作用,这在9位母亲和10个新生儿组成的小组中得到证实,怀孕期间接触抗生素或饮食导致产妇阴道微生物丰度改变，可能也会增加后代肥胖的风险。
2.2 产后的影响
2.2.1 早期的饮食
婴儿肠道菌群对早期营养很敏感。母乳中含有200多种不同的母乳寡糖(HMOs)，这是一种不能被肠道糖苷水解酶降解或肠道膜转运体吸收的益生元，表明其主要目标是婴儿的肠道微生物。HMOs在小肠中生物利用度有限，均高效输送至婴儿肠道并有利于婴儿肠道微生物群的发育，最显著的是双歧杆菌，可以降解这些寡糖。与完全配方奶粉喂养的婴儿相比（7个婴儿的154例粪便样本），完全母乳喂养的婴儿显示出更加多样化的双歧杆菌属微生物群(7个婴儿的175例粪便样本)，这可能为未来的生长发育奠定基础。已有研究表明，丰富的双歧杆菌属微生物群可以预防肠道感染，并与婴儿免疫系统的发育有关。尽管混合喂养(母乳和配方奶)目前很常见，但混合喂养对肠道微生物群影响的证据有限。Bogen等人在一项对7万多名婴儿进行的观察性研究中发现，与纯母乳喂养相比，部分母乳喂养的持续时间足够长，才能产生与纯母乳类似的预防肥胖的效果；混合喂养＞26周（OR 0.7，95%CI 0.61-0.81）与纯母乳喂养16-26周（OR 0.71，95%CI 0.56-0.92）具有相似的保护效果。
在婴儿大约9个月大时加入固体食物后，婴儿肠道微生物群及其微生物转录组的相对丰度发生了实质性变化，包括拟杆菌门丰度增加、SCFA水平升高，这在一项持续2.5年同一婴儿60份粪便样本的高质量案例研究中得到证实。然而,在另一项对1087名婴儿进行的研究中，3月龄时的粪便菌群谱（主要由拟杆菌科、双歧杆菌科、肠杆菌科、毛螺菌科以及瘤胃菌科组成）比12月龄时的粪便菌群谱更能预测未来发生超重的风险。一项超过20万参与者的荟萃分析结果表明，母乳喂养能显著减少孩子发生肥胖的风险(OR 0.78，95%CI 0.74-0.81),一项子研究甚至表明母乳喂养持续时间和肥胖风险下降之间存在量效反应关系。
含有大量盐、糖、脂肪和添加剂的深加工食品在发达国家越来越多。儿童时期过多接触和摄入这类食物，可能会改变人们对食物的偏好，增加成年后食物成瘾的风险。此外，从儿童时期开始，这类食品的持续销售已经导致越来越多的人尤其是儿童过度进食不健康食品。
2.2.2 抗生素
2010年一项对门诊抗生素处方率的分析发现，美国超过70%的处方用于开立抗生素，其中10岁以下儿童处方率最高，到2岁时平均服用三种抗生素。美国一项对333353名儿童进行的队列研究中，抗生素处方与儿童肥胖诊断显著相关(HR1.26, 95% CI 1.23-1.28)。在一项对39名健康儿童进行的纵向研究中发现，在多系统发育水平上，接受抗生素治疗的儿童肠道菌群的多样性较低，某些菌群甚至由单一菌株主导。然而，肠道微生物群在抗生素暴露1个月后大部分可以恢复到基线水平。在丹麦的一项研究中，对28000多对母子进行了检查，发现体重正常的母亲在孩子出生后6个月内过早服用抗生素与7岁时孩子超重风险增加有关，而体重超重的母亲则不存在这一现象；这项研究没有检测研究参与者的肠道菌群。虽然很难从既往史和横断面流行病学研究中得出明确的结论，但大量的临床前研究也支持早期使用抗生素对能量代谢、免疫系统和肥胖的负面影响。出生时给予单一低剂量青霉素的小鼠，成年后表现为高脂肪饮食后出现过度肥胖；这种表型可以通过青霉素选择菌群成功地转移到无菌小鼠身上。在小鼠上进行的另一项研究显示,早期使用大环内酯类抗生素会对肠道微生物群(粘蛋白降解菌的减少导致艾克曼菌的增加)和免疫系统(小肠CD4+IL-17A+淋巴细胞减少，肠道IgA分泌下降)产生持久的干扰作用。总的来说，这些研究结果均表明，抗生素改变的微生物群，而不是抗生素本身，造成了小鼠的致肥胖代谢和免疫改变。至于抗生素引起的微生物群改变是否以及如何影响大脑并改变进食行为仍有待确定。
2.2.3 早期的逆境
早期不良生活事件的历史(EALs),如自然灾害、父母离异、情感或身体虐待、家庭成员或疾病或死亡,使个人在成年后出现肥胖和食物成瘾,主要通过与压力、炎症、情感波动、适应不良的应对反应和代谢干扰等相关的机制。包括荟萃分析在内的研究表明，发育时期的创伤和虐待显著增加成年期肥胖和药物滥用(OR1.34,95%CI 1.24-1.45；P < 0.001)。早期逆境的临床前模型(母亲分离模型)表明，成瘾行为可能在生命后期形成，但早期逆境对人类的影响需要进一步研究，特别是由于其潜在机制尚不清楚，而且这些动物模型不适合作为人类行为的模型。例如，出生后受到筑巢压力的大鼠HPA轴发育不成熟，这与肠道微生物多样性的减少有关，能够降解纤维的细菌减少尤为显著。尽管儿童期逆境和成人期肥胖之间的因果关系尚不完全清楚,但也有研究显示,即使是在饥饿感已经被满足到饱腹感的情况下，过度食用美食可能是EALs个体处理压力增加的一种应对机制。在一项对186名男性和女性进行比较的研究中，EALs史与静息状态下功能连接性的改变相关，这是通过对扩展奖励网络的大脑区域的进行MRI显示的。这些与EAL相关的改变可能增加了日后发生食物成瘾和肥胖的可能性。在一项网络分析中，在早期生活逆境、大脑连接性和食物成瘾的相互作用中也发现有性别差异，这表明在男性和女性中食物成瘾的发展可能由不同的因素驱动。例如，与男性相比，女性餐后大脑奖励区域的活动性增加，这可能会增加对美食的渴望，从而导致过度进食，尽管其确切的分子机制仍不清楚，一项对63名不同BMI水平的个体进行的预试验结果表明,EALs可能通过干扰BGM相互作用，尤其是微生物色氨酸代谢和大脑奖励区域如杏仁核、前岛叶及伏隔核，从而导致食物成瘾。
2.3 成年人环境影响
一些环境因素可能通过影响成年人BGM相互作用而影响肥胖的病理生理学特征。下面我们将详细讨论其中的部分环境因素：
2.3.1 饮食
在发达国家，廉价、深加工、易获得、高热量、美味的食物无处不在。有研究表明，不仅食物味道的增强会增加对食物的渴望和摄取量，而且压力等环境因素也会促进食物摄入和长期体重增加。事实上,过度进食美食,尤其是高脂肪和高糖食品,进食时会降低食物的奖励阈值,因为大脑中多巴胺和多巴胺受体水平下降,导致需要增加进食量来产生相同的满足感。尽管有研究表明，长期高脂高糖饮食会改变人类肠道菌群的多样性和相对丰度，但也值得注意的是，一项对98名个体进行的高质量研究结果表明，成人微生物群对短期饮食改变有一定的耐受作用。
2.3.2 食物线索
研究表明，份量大小与控制食物摄入量的能力下降直接相关，这是食物成瘾的一个重要特征。食物标签和盘子及餐具的大小可以通过增加食物的摄入量来调节份量控制效果。虽然确切的机制尚不清楚，但这些在西方媒体和市场中普遍存在的由市场驱动的食物线索提示，会导致肥胖者比清瘦者消耗更多的卡路里。一项对46000多名成年人的研究结果表明，肥胖者更喜欢并渴望高脂高糖食物。
2.3.3 心理社会压力
心理社会压力也会刺激成年人的进食行为，通过增加食欲、对美食的渴望和消费动机，因此导致肥胖人群因压力而导致的体重增加。在肥胖者中，感知压力与食物成瘾、吃零食、渴望和异常的饮食模式之间有较强的联系。例如，一项对339名成年人(平均±标准差，BMI26.7±5.4kg/m2)进行的研究表明，慢性应激会影响促食激素胰岛素的水平，以及影响葡萄糖和皮质醇反应，进而导致食物摄入量增加和体重增加。矛盾的是,尽管摄入高脂高糖的“安慰食物”可以减少主观感知到的压力,但也有多个研究表明,高脂高糖饮食也会增加自主神经反应、破坏HPA轴、增加皮质醇及胃饥饿素水平，这与食物渴望增加和进食行为有关。
在小鼠模型中，慢性心理社会压力导致肠道菌群丰富度和多样性的减少，包括艾克曼菌相对丰度的减少，此前已有研究表明，艾克曼菌减少对人类肥胖和代谢综合征具有有益作用。这些压力引起的干扰也会导致肠道微生物群谱的变化，如SCFAs、色氨酸和酪氨酸的合成和代谢降低。这些变化可能是由免疫调节信号的改变所介导的，至少部分介导，因为这些曾小鼠出现短暂的IL-10+T调节(Treg)细胞数量的升高，随着时间的推移这些细胞数量再次下降。
色氨酸及其代谢物—5-HT、犬尿氨酸和吲哚—被认为是肥胖和食物成瘾中BGM相互作用的重要介质。在这些代谢物中,5-HT的研究最为广泛，由于其作为神经递质在胃肠道(即在蠕动、分泌和吸收过程中)和中枢神经系统(即在调节疼痛、睡眠和情绪)中发挥了多种作用。体内的5-HT，95%储存在胃肠道ECCs中，肠道菌群通过SCFAs和次级胆汁酸来调节ECCs中5-HT的合成和释放。回顾一项涉及急性色氨酸损耗的研究(通常通过向个体提供大量含有非色氨酸中性氨基酸的蛋白质来饱和氨基酸血脑屏障转运体，从而限制内源性色氨酸的运输), 一种暂时减少外周和中枢5-HT合成的经过验证的方法，强调了5- HT释放变化对食物偏好的影响。在一项对55名患有急性色氨酸缺失症的女性进行的研究中，与安慰剂相比，超重的参与者会过度进食甜食-高卡路里的食物，对甜食表现出明显的偏好。相比之下，清瘦组没有显示出差异，这表明超重者可能更容易受到色氨酸代谢和5-HT可及性变化的影响。宿主细胞和微生物细胞参与色氨酸代谢的不同方面:宿主细胞在犬尿氨酸代谢通路中起主要作用，而微生物细胞主要参与吲哚代谢通路。
5-HT是色氨酸代谢物中研究最为广泛的，大多数色氨酸被宿主细胞转化为犬尿氨酸。在胃肠道中，犬尿氨酸由色氨酸经限速酶吲哚胺-2,3-双加氧酶合成，可被炎症细胞因子上调，也可被肠道内乳酸杆菌产生的过氧化氢等活性氧下调。由于犬尿氨酸和色氨酸均竞争穿过血脑屏障，通过相同的容易饱和的转运体，外周炎症相关或微生物群相关的犬尿氨酸浓度变化也可能影响中枢的5-HT水平。另外，经犬尿氨酸代谢通路增加的浓度，可以通过下游的神经活性代谢物(如犬胺酸和奎林酸)影响大脑，分别作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂和NMDA兴奋毒素或神经毒素而发挥作用。在肥胖者中，色氨酸代谢平衡可能优先转向犬尿氨酸代谢通路，因为血清犬尿氨酸、犬胺酸和奎林酸水平与BMI呈正相关。
另一组重要的色氨酸代谢物是吲哚。肠腔内大多数未消化的膳食色氨酸仅仅由肠道微生物转化为吲哚。在动物和人类研究中，吲哚在调节犬尿氨酸合成、增强肠粘膜屏障、减轻中枢神经系统炎症和调节GLP1分泌中发挥了重要作用，所有这些过程都被证明在肥胖状态下受到破坏。一项对63名健康者粪便吲哚代谢物作用的研究发现，吲哚、甲基吲哚和吲哚乙酸与食物成瘾行为之间存在正相关，而扩展奖励网络区域(伏隔核、杏仁核和前岛叶)在这种相互作用中发挥重要作用。
在肥胖小鼠模型中，高脂肪饮食(60%猪油)和低纤维饮食被认为与肠道微生物多样性的长期破坏有关，而高纤维饮食导致积极的摄食行为 (减少食物摄入量，增加饱腹感)。当膳食纤维减少或缺乏时，某些肠道微生物(如艾克曼菌)会消耗肠道黏液层中构成黏蛋白的聚糖，从而损害肠道屏障的功能。这种现象被称为肠道“渗漏性”增加(图4)。Sonnenburg等学者对小鼠的实验研究表明，低纤维饮食导致微生物群多样性和丰度的降低，在后代的每一代中继续下降，直到第四代和最后一代研究。值得注意的是，仅仅补充高纤维饮食不足以使微生物多样性恢复正常化。肠道屏障功能降低导致革兰阳性微生物的膜结合脂多糖(LPS)与宿主上皮细胞和免疫细胞的TLR4受体结合增加，导致免疫激活不当。
图4 食物、肠道菌群和肠道通透性在摄食行为调节中的相互作用
左:健康饮食(高纤维，低脂，低糖)与肠道菌群的高度多样性有关，包括在人类和动物模型中可刺激黏液产生的微生物群。完整的黏液层和紧密的肠上皮层相结合形成完整的肠道屏障。右:不健康饮食(高脂，高糖，低纤维)会导致菌群多样性减少，刺激黏液产生的微生物减少，黏液层厚度减少以及上皮渗漏增加。这一过程导致肠道屏障功能降低(肠漏)，并通过菌群产物如脂多糖(LPS)激活肠道免疫系统。肠漏和过多的细菌炎症产物被认为是导致血浆LPS和促炎细胞因子水平升高的原因。这种代谢内毒素血症状态被证明能减少中枢饱腹感机制，影响肠道内分泌的饱腹激素如肽YY、缩胆囊素和5-羟色胺,通过减少厌食肽受体和瘦素受体在迷走神经传入纤维和下丘脑的表达,导致饱腹机制的抑制解除。
肠漏和过度丰富的细菌炎症产物的结合被认为会导致血浆LPS和促炎细胞因子(包括IL-1β、IL-6和TNF)水平升高。如前所述，增强的系统免疫激活可使色氨酸代谢转向犬尿氨酸代谢通路，而远离5-HT或吲哚合成。代谢内毒素血症通过影响肠内分泌饱腹激素PYY、缩胆囊素和5-HT的分泌，分别降低迷走神经传入纤维和下丘脑中抑食肽受体和瘦素受体的表达。这样，无论是否进食，在高脂饮食存在的情况下，迷走神经传入神经元都保持食欲生成状态，从而导致过度进食和肥胖。除了进食行为的改变以外，可能还有许多其他机制导致了高脂饮食引起的肥胖，例如肠道微生物群引起的肠道转录组重构，进而促进致肥胖信号通路级联反应。
虽然肠道菌群在炎症介质的产生中起重要作用，但它也可能抑制代谢内毒素血症的发展。例如，喂食高脂食物并补充低聚果糖(一种可以优先增加肠道双歧杆菌丰度的益生元纤维)的小鼠，显示内毒素血症降低、血浆和脂肪组织促炎细胞因子水平降低、葡萄糖耐受性改善。在本研究中，内毒素血症与除双歧杆菌之外的任何细菌组之间均未发现关联。这些潜在的发现对人类代谢性疾病的实用性仍有待确定。
总之，早期生活(出生前影响因素，包括母亲的饮食、抗生素的暴露和早期逆境)和成年生活(饮食和/或心理社会压力)的中断都可能对肠道微生物群和大脑产生深远的影响，为食物成瘾奠定基础。氨基酸代谢和代谢内毒素血症的相关变化使BGM轴中各个水平的不良改变持续存在(图1)。
3.食物成瘾的临床意义
已提出的BGM相互作用改变导致摄食行为发生适应不良改变的系统生物学模型，不仅为许多传统治疗策略难以治愈肥胖提供了合理的解释，而且为几种新的治疗策略提供了理论基础(图5)。
图5 肥胖脑-肠-微生物相互作用的循环模型及干预目标
遗传因素和表观遗传因素的相互作用影响着摄食行为中享乐和稳态控制之间的平衡，以及发展为享乐型进食的风险。当接触到无处不在的高热量(脂肪、糖)而低纤维的食物时，人会过度食用这些食物，导致肠道和微生物群发生变化，如图3所示。由此产生的肠-脑信号的变化会进一步破坏食物摄入的平衡调节，并加强奖励系统的抑制解除。干预目标和治疗模式包括:改变摄食行为(例如，认知行为疗法、限时饮食或饮食咨询)；改变肠道和菌群(例如，内镜和外科减肥治疗、粪便菌群移植或益生元和/或益生菌)；改变肠-脑反馈(如丁酸盐、包括吲哚和其他氨基酸代谢物在内的色氨酸衍生化合物)；改变奖励系统(作用于中枢的药物)。
3.1 肠道定向疗法
由于肠道是饥饿和饱腹信号的主要来源，而这些信号又调节着体内平衡的进食行为，因此，一些旨在改变这些肠道机制的肥胖治疗手段包括减肥手术，也就不足为奇了。大多数减肥手术的结果是令人满意的，持续的体重减轻和代谢综合征的迅速解决，与医学治疗的短暂和较温和的效果相比有了实质性的改善。与减肥手术相关的体重减轻是多因素的，最常见的手术是Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)和腹腔镜胃袖状切除术(LSG)，都会导致进食减少。这不仅仅是胃容量减少的结果，也是食欲、食物偏好和食物成瘾显著降低的结果。也有证据表明，减肥手术引起的体重减轻在缓解食物成瘾方面发挥作用(用YFAS评估)；一项对14名手术前即存在肥胖和食物成瘾患者的研究表明，93%的患者在术后体重减轻后食物成瘾得到缓解(P＜0.001)。与前面提及的小型预试验研究一样，减肥手术后食物成瘾评分和大脑对美食反应降低的机制尚不完全清楚。
RYGB和LSG均会导致血液中厌食性肠肽(GLP1, PYY)水平的增加，在一定程度上调节减肥手术后食欲和食物成瘾的变化。然而，临床前(小鼠模型)和临床研究也发现了一些其他BGM通路，或许能够解释这些变化，包括聚胺和GABA的产生增加、胆汁酸谱和FXR通路信号改变以及SCFAs产生增加。有关接受减肥手术的肥胖者的初步工作表明，肠道菌群组成改变和芳香族氨基酸和谷氨酸的微生物代谢与食欲减少、食物成瘾和食物偏好改变等相关,提示这些代谢物在行为反应中可能存在因果关系。然而，肠道菌群代谢物与人类食物成瘾之间的因果关系仍需未来进一步研究。另一个重要的原因是，众所周知，减肥手术后全身低级别炎症和内毒素血症降低。如上所述，这种抗炎作用可增加下丘脑对饱腹感信号和胰岛素的敏感性，从而转向自我平衡的摄食行为。一些研究表明，由于大脑奖励系统参与了食物成瘾及其他物质成瘾，减肥手术可能会增加酒精摄入。
3.2 微生物定向疗法
微生物定向疗法，包括粪便菌群移植(FMT)，是治疗肥胖和代谢综合征的新型治疗方法。在小型临床研究中(一项研究包括18个个体，9个接受自体FMT, 9个接受清瘦供体的异体FMT；另一项研究包括38个个体，12个接受自体FMT,26个接受清瘦供体的异体FMT)，清瘦供体的FMT导致了产丁酸菌的增加，并改善了代谢综合征受体的胰岛素敏感性。胰岛素敏感性的改善和粪便菌群的相关变化在18周后没有持续，表明粪便核心菌群容易改变。目前尚不清楚FMT与生活方式改变和大脑定向治疗相结合是否会带来长期的治愈。值得注意的是，受体基线水平的粪便菌群多样性较低，是FMT成功的预测因素。这些研究没有评估摄食行为。众所周知，微生物代谢物如SCFAs通过中枢机制调节摄食行为。例如,在一项对20名非肥胖健康男性进行的研究中,一种纤维的摄入量，这种纤维可以选择性增加肠道菌群丙酸盐的产量，与面对美食图片时主观吸引力和大脑奖励激活降低(通过脑核磁共振测量)有关。然而，值得注意的是，FMT并非没有风险，包括菌血症或脓毒血症、肠梗阻、穿孔和抽吸等罕见但已被证实的风险，除了较常见的短暂的胃肠道不适，如腹痛和排便习惯改变。
3.3 限时饮食
人们越来越关注不同类型的限时饮食，包括间歇性进食和空腹模拟饮食，在减少肥胖和改善心血管健康以及健康老龄化等方面的潜在益处。在小鼠中，高脂肪食物会导致昼夜节律和进食行为的变化，从而导致能量摄入增加和体重增加。这些变化可以通过限时进食来逆转。一项研究表明，那些超重但健康的人，在智能手机应用的帮助下坚持限时饮食，显著减少了他们每天的能量摄入，部分原因是减少了深夜酒精和零食的摄入。这种行为上的改变导致干预后1年体重仍持续下降。微生物群在调节人类限时进食的影响中所起的作用尚不清楚。然而，在动物和人类中，肠道菌群的组成和功能随着宿主的昼夜节律而有所不同，并受宿主饮食模式的支配。菌群代谢物的变化可能对肠道和肝脏的表观遗传学和转录组学产生重大影响，而导致菌群代谢变化的进食行为与肥胖和代谢综合征有关。还有其他导致限时饮食益处的潜在因素，包括零食和卡路里摄入的减少，以及由于空腹时肠道运动和分泌增加而导致肠道菌群环境的改变。
3.4 大脑定向疗法
基于肥胖是能量摄入和消耗不平衡的结果这一假设，多年来治疗肥胖的主要药理学方法是基于能降低食欲和/或刺激能量消耗的分子。在美国，可用于减肥的药物中,一些药物通过直接影响下丘脑(苯丁胺,丁氨苯丙酮,环丙甲羟二羟吗啡酮和氯卡色林)来降低食欲,和/或调节大脑的奖励回路（环丙甲羟二羟吗啡酮，丁氨苯丙酮，托吡酯）,减少对美食的主管愉悦感和渴望,以及减少大脑奖励区域对食物的反应。通过使用饱食激素信号如GLP1激动剂(利拉鲁肽或艾塞那肽)，可以达到减少食欲和基于奖励进食的双重效果。人们对这些减肥药物对肠道菌群的影响知之甚少。在一项对19名2型糖尿病患者进行的小型研究中，利拉鲁肽治疗42天后，艾克曼菌属的相对丰度显著增加。
对肥胖和食物成瘾者的认知行为疗法(CBT)旨在改变与行为直接相关的特定想法、信念和认知，因为特定行为会导致难以控制的进食行为和渴望。由于CBT强化了前额叶控制，CBT的重新认知评价和注意力策略被认为可以加强前额叶区域对扩展奖励网络的抑制，进而影响肥胖者的食欲和减少食物成瘾。
4.开放研究的关键问题和未来方向
我们对食物成瘾和肥胖中BGM相互作用变化的理解已有了相当大的进步。在啮齿动物中进行的大多数研究，及少数在人类身上进行的纵向机制性研究，均支持上述一系列研究发现，这些研究将指导产生更有效的治疗方法。目前还没有证据表明，人类的食物成瘾是肠道菌群改变的结果，或食物成瘾是由特定肠道菌群代谢物所驱动的。此外，考虑到BGM轴内的复杂性和双向信号，单一菌群代谢物并不能解释所有行为的变化。考虑到早期生活经历、环境因素、压力、情绪、遗传因素和饮食对人类的影响，菌群因素可能只能解释食物成瘾发展过程中的一小部分。需要采取一些必要的方法，使该领域的研究超越目前小群体研究的现状。利用宏基因组学、宏转录组学和蛋白质组学在表型良好的人群中进行研究，并结合大数据分析，确定食物成瘾的菌群特征。与此同时，靶向干预如减肥手术、限时饮食和CBT等，已被证实可有效减少享乐型进食行为，需要开展机制性研究探索肠道微生物群和食物成瘾的因果关系。在人类中进行的此类研究应该与反向转化研究相结合，评估FMT对啮齿动物摄食行为和体重的影响。
5.结论
BGM相互作用的改变，表现为饮食行为失调并导致肥胖，可以将BGM理解为一个复杂的、循环的系统，这个系统稳定存在并对外界变化高度耐受(图4)。饮食和肠道微生物信号之间的密切相互作用，这些微生物信号对饱腹感和肠道炎症介质的影响，以及它们对大脑内稳态机制的破坏作用，均导致享乐奖励机制的影响更大而抑制控制的影响减少。这些变化反过来促使高热量食物的摄入，从而加剧肠道菌群失调(图4)。由于传统的治疗方法包括最传统的节食策略，仅针对BGM系统中的个体层面，故以失败告终,新的治疗方法必须基于对BGM系统特性的全新理解(图1)。针对该系统不同节点的治疗方法，与根据肠道菌群结构和功能的不同进行的个体化治疗相结合，才能取得更大的临床获益。
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