编译：罗睺，编辑：十九、江舜尧。
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小RNA测序的进展揭示了哺乳动物细胞中小非编码RNA（sRNA）类的巨大多样性。在这一点上，大多数糖尿病研究者意识到microRNA（miRNA）研究的成功，并关注转录后基因调控在血糖控制中的重要性。尽管如此，miRNA只是多种sRNA之一，在给定的细胞中可能仅代表一小部分sRNA序列。尽管sRNA得到了广泛的认可，但对非miRNA sRNA功能的研究很少完成，这很可能是由于某些主要障碍对研究提出了独特的挑战。为了强调sRNA研究在心脏代谢疾病中的重要性，作者强调了miRNA和竞争性内源RNA在胆固醇和葡萄糖代谢中的成功。此外，作者认为测序研究表明，miRNA只是sRNA的冰山一角。目前的研究很可能站在心脏代谢疾病中新型sRNA介导的基因调控的巨大发现的边缘。因此，必须首先以开放的心态解决关键的障碍，并避免通过miRNA的视角查看非miRNA sRNA的功能，因为它们可能具有自己的一套独特的调节因子和功能机制。
论文ID
原名：Pervasive Small RNAs in Cardiometabolic Research: Great Potential Accompanied by Biological and Technical Barriers
译名：心脏代谢研究中普遍存在的小RNAs：巨大潜力伴随着生物和技术壁垒
期刊：Diabetes（医学一区）
IF: 7.199
通讯作者：Kasey C. Vickers
通讯作者单位：田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学医学中心
Doi:10.2337/dbi19-0015
介绍
MicroRNA（miRNA）研究已经取得了二十年的巨大成功，并且具有里程碑意义的研究已经确定了miRNA在疾病发病机理（包括糖尿病）中的生物学功能和作用。研究人员对miRNA的兴趣激增，以及测序技术的进步，也提高了对其他非miRNA小非编码RNA（sRNA）的研究。哺乳动物转录组的组成包括编码和非编码转录本。非编码RNA根据长度进一步分类。例如，长非编码RNA（lncRNA）和sRNA之间的任意分界通常被接受为200个核苷酸（nts）。引人注目的是，lncRNA和sRNA转录物都可能进一步通过调控过程被加工成短的sRNA片段（长度<50 nts），因此被称为非miRNA sRNA，从而导致了导向和/或位置水解。哺乳动物细胞表达各种短长度的非miRNA sRNA，包括衍生自亲本tRNA（源自tRNA的sRNA [tDR]），rRNA（rDR），snoRNA（snoDR），snRNA（snDR），Y RNA（yDR）的sRNA。以及许多其他杂种RNA（表1和图1）。尽管有许多报道描述了非miRNA sRNA在细胞和细胞外液中的表达变化，但迄今为止，非miRNA sRNA的功能相关性和生理影响尚不清楚，尤其是在葡萄糖代谢和糖尿病中。
尽管仍在报道有关糖代谢的新miRNA研究，并为将来的药物治疗奠定基础，最近有大量研究探索其他类型的非编码RNA。然而，这些在很大程度上被局限于RNA转录物的长度（> 200个NTS），例如，lncRNAs，ceRNAs和circRNAs。这些转录物很可能具有其他功能，以竞争性地结合和隔绝的miRNA。这凸显了非编码RNA研究的根本缺陷，研究者需要朝着发现miRNA活性之外的长RNA（例如lncRNA）和短长度sRNA（例如非miRNA sRNA）的新功能迈进。本文中，作者讨论胆固醇和葡萄糖代谢方面非编码RNA研究的现状，并概述了非miRNA sRNA生物学的当前障碍和潜在解决方案。
主要内容
miRNA在心脏代谢疾病中研究的最新成功
miRNA的研究远远超过了非miRNA sRNA，miRNA的研究已受益于广泛的可用性和预先设计的miRNA工具的目录，这些工具可快速执行基于miRNA的研究所需的标准实验组。miRNA的研究进展也由集中式数据库的miRNA（得到了很大的帮助miRbase.org），用于mRNA靶标预测研究多种人性化的自由软件（在计算机芯片），以及最重要的是，生物合成和功能建立规范的途径。利用这些和其他资源进行miRNA研究，研究人员最近报告了与胆固醇和葡萄糖代谢有关的miRNA的新功能。例如，最近有报道称，miR-29家族通过抑制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)分裂激活蛋白(SCAP)的调节，成为甾醇传感通路的负调控因子，可能在反馈网络中限制胆固醇和脂质代谢。此外，肝脏特异性的Dicer1敲除小鼠发现b-羟基b-甲基戊二酰辅酶a还原酶(Hmgcr)表达增加，这是胆固醇生物合成中的限速酶。虽然每个细胞都可以合成胆固醇，但肝脏是血浆胆固醇水平的主要来源，因此支持着关键的作用。Dicer处理和miRNA活性在调节胆固醇代谢中的作用。Dicer是一种RNase III酶，负责将前体miRNA裂解成成熟的miRNA形式，在上述研究中，肝脏特异性Dicer中Hmgcr活性增加。相反，作者最近报道了体内抑制miR-29可减少肝脏脂肪生成，特别是从头合成胆固醇(de novo cholesterol biosynthesis)。在本研究中，LNA抑制剂显著降低了C57BL/6小鼠(体内)血浆胆固醇水平40%，并显著降低了肝癌细胞内(体外)经放射标记的乙酸盐转化为胆固醇的能力。Ru等人的研究和Liu等人的研究都没有直接测量miR-29抑制对血浆胆固醇水平或胆甾的影响。最有趣的是，miR-29家族也可能在血糖控制中发挥作用。例如，Praveen Sethupathy及其同事最近报道，体内抑制miR-29b-3p可改善血糖控制并降低胰岛素抵抗，从而支持miR-29在体内胆固醇和葡萄糖代谢中发挥关键作用。此外，miR-29也被证明在胰岛的葡萄糖代谢和B细胞功能中发挥重要作用。例如，Rutter及其同事报道称，miR-29在胰腺B细胞中上调，并直接作用于质膜中促进胰岛素正常分泌的单羧酸转运蛋白。相反，miR-29也被证明通过调控抗凋亡基因诱导的髓细胞白血病细胞分化蛋白(Mcl1)来帮助1型糖尿病小鼠的胰腺B细胞死亡。然而，miR-29可能是许多同时促进胆固醇和葡萄糖代谢的miRNAs之一。作者之前已经证明miR- 27b-3p是脂质代谢的转录后调控中心，即miR- 27b-3p是脂质代谢的转录后调控中心。而miR-27b-3p表达的改变与脂质代谢的负调控相关。其他研究小组也报道了miR-27在胆固醇稳态中的关键作用，包括调节低密度脂蛋白受体(LDLR)和atp结合盒转运蛋白A1 (ABCA1)，以及分别在胆固醇摄取和流出中的关键膜蛋白。最近还发现miR-27b可以控制葡萄糖通路中的关键基因，包括调节脂肪细胞中的胰岛素受体(INSR)。随着时间的推移，miRNA被反复证明是代谢的关键调控因子，miRNA生物学上的成功可能是研究者使用预先设计好的试剂和数据库的直接结果，以及假设和模型可以应用的典型功能机制。相比之下，用于非miRNA sRNAs的工具和数据库严重不足，非miRNA sRNA研究也没有得到miRNA研究目前享有的所有奢侈品。
许多miRNA研究人员已转向其他类型的非编码RNA。然而，与其他类型的短长度非miRNA sRNA相比，大多数研究活动都向更长的非编码RNA迁移。结果，对lncRNA，假基因和circRNA的基础研究出现了令人难以置信的爆发。例如，最近出现了多种lncRNA作为胆固醇代谢的关键调节剂，这些新鉴定的转录本包括LeXis，NONMMUG027912，ENST00000602558.1，DAPK-IT1和NONRATT021972。van Solingen等人综述了有关lncRNA在胆固醇和脂质代谢中的基因调控机制的更多信息。多种lncRNA已被证明有助于血糖控制，包括H19，MALAT1和Bhmt-AS。Ruan综述了lncRNA在血糖控制和糖尿病中的作用。根据文献，最常报道的lncRNA生物学功能涉及其与miRNA结合并抑制miRNA调控靶基因的能力。例如，有研究非编码作为miRNA的海绵，也称为ceRNAs（RNA转录物的功能性作用）。尽管早期的争议可能会延迟这一新领域的发展，但该领域的科学进展突飞猛进。最近，作者报道了灵长类动物特异的lncRNA，胆固醇动态平衡调节器miRNA表达（CHROME）作为ceRNA，并通过结合和抑制miR-27b-3p，miR-33a / b-5p和miR来调节胆固醇代谢-128-3p。所有这三种miRNA的先前已报道以调节可能有助于葡萄糖代谢。LncRNA的一个杰出例子就是它具有隔离和抑制多种关键代谢miRNA活性的能力，因此可能控制大量胆固醇和葡萄糖体内稳态的重要重要基因，从而实现更高水平的转录后调控。
大多数ceRNA已被鉴定为lncRNA或circRNA。但是，应注意的是，miRNA海绵活性并不能解释lncRNA或circRNA的所有报道功能，但确实可以解释相当大的比例。最初，调控miRNA活性的ceRNA的概念遭到了合理的怀疑，这种怀疑主要集中在整个转录组范围的miRNA结合位点丰度的问题上。现在很清楚，miRNA介导的转录后基因调控可能有助于葡萄糖代谢和糖尿病的多层面调控网络，而miRNA的ceRNA调控极大地增加了这种复杂性。由于ceRNA研究尚处于起步阶段，作者预计ceRNA会进一步参与心脏代谢疾病。尽管如此，潜在发现的最大领域可能不是对miRNA和ceRNA的研究，而是对非miRNA sRNA的研究，这强化了以下观念：研究者必须对与miRNA活性无关的非编码RNA的新功能持开放态度。
尽管miRNA引起了最多的关注，但与miRNA相比，非miRNA sRNA集体在细胞和细胞外液中含量更高。例如，作者最近在小鼠中使用高通量sRNA测序（sRNA-seq）对与脂蛋白，胆汁，尿液和肝脏相关的sRNA进行了深入的测序分析。在正常的C57BL / 6小鼠肝脏，miRNA的读取占主机的sRNA读计数与非的miRNA的sRNA在〜80％。肝脏中最丰富的sRNA类是rDRs（55％），其次是miRNA（20％），snoDRs（15％）和tDRs（7％），其他杂类（osDRs）也有贡献（图2 A）。非miRNA sRNA，特别是rDR，不太可能是随机降解产物，因为多种功能支持受控的生物发生过程。例如，每种sRNA类均产生不同的sRNA长度模式，例如，rDR和tDR分别富集了大约45 nts和35 nts长度的序列（图1）。而且，非miRNA sRNA始终由亲本RNA的特定结构域和富集区域产生。例如，从18S rRNA处理的sRNA序列从两个不同的内部结构域中切割（图2 B）; 然而，从这些富集的结构域加工的sRNA的序列和长度是高度可变的。目前，关于rDRs在生物学中的生物学功能和生理相关性的研究很少甚至没有。基于它们的高表达和调控处理，rDRs可能有助于某种形式的基因调控，可能是与胆固醇和葡萄糖代谢相关的基因。然而，这可能是通过完全未知的机制发生的，因为rDRs和其他非mirna sRNAs通常不存在于经典的含Argonaute家族的RNA诱导沉默复合物(AGO-RISC)中，该复合物促进基于mirna的转录后基因调控。
尽管有报道称在AGO-RISC中检测到一些非mirna sRNAs，但非mirna的水平相当低，这并不支持非mirna sRNAs在典型的AGORISC沉默过程中对转录后基因进行强有力的调控。因此，作者对公开的AGO2交联免疫沉淀(CLIP)-seq数据进行meta分析，以证明AGO2- risc中sRNAs的多样性。简单地说，作者从Gene Expression Omnibus下载了sRNA-seq数据集，并使用内部管道TIGER(用于细胞外sRNAs整合基因组分析的工具)进行了sRNA分析。基于此荟萃分析，发现AGO2-RISC中的sRNAs几乎完全是mirna，仅有少量证据表明存在其他的sRNAs，如tDRs(图2C)。目前，非mirna sRNAs的生物学功能尚不清楚;然而，如果假设它们不仅仅是生物噪音，它们可能会带来某种程度的基因调控，尽管它们不太可能出现在典型的mirna介导的沉默机制中。这可能对它们的研究造成了障碍，因为这需要发现一种全新的基因调控功能机制，尽管这种机制在新研究和生物学上有巨大的潜力，但它是困难和令人沮丧的。研究最充分的一类非mirna sRNAs是tDRs，它确实被证实具有AGO2-RISC以外的多种基因调控功能。
多项研究报告了生物体组织和体液中tDR随疾病的变化而变化。但是，针对特定tDR的功能丧失功能研究非常有限，因此尚需确定对其影响的完整理解。然而，有趣的代谢研究的一个领域，已经出现是精子TDRS赋予父亲和/或隔代遗传代谢。例如，多个研究已经报道，在精子的TDR是父系代谢健康的传送导管提供给后代和已定义的低蛋白，高脂肪的饮食对这个过程。重要的是，Chen等表明，高脂饮食喂养的父亲的后代具有胰岛转录组改变，葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗增加。最近的一项研究还发现，父亲的锻炼消除了父亲高脂饮食对后代的影响。具体来说，锻炼可改善葡萄糖耐量和葡萄糖摄取量，并减少脂肪堆积。这些作用的潜在生物学被证明是由精子tDR赋予的，例如，在上述研究中，发现父母运动可以逆转饮食引起的精子tDRs的增加。最有趣的是，与对照相比，tDR还被证明在肥厚型心脏中富集，而且这种现象显然也通过精子中的tDR传递给后代。这项研究报告说，心脏tDR可能调节金属蛋白酶3（Timp3）的组织抑制剂，并导致子代心脏的纤维化和细胞凋亡。此外，最近有报道说，这不仅是父亲代谢健康的结果，因为母亲代谢作用还通过tDRs世代传播。发现母体代谢特征（例如高脂饮食引起的影响）已通过tDRs转移到F1后代精子中，这反过来又影响了两代后代。值得注意的是，据报道，精子tDR不仅传播与肥胖相关的表型，而且还改变了成瘾后代大脑中的基因表达。尽管这些研究和其他报道已经报道了精子tDR能够识别和抑制靶基因（mRNA），但Qi Chen及其同事的最新研究结果表明，精子tDR上的RNA碱基修饰赋予了跨代代谢遗传。例如，缺失特定的tRNA甲基转移酶tRNA天冬氨酸甲基转移酶1（Trdmt1），导致C38位置的tDR m 5 C修饰减少，精子中的tDR含量增加。引人注目的是，该报告证明了这一修饰的缺失赋予了父本代谢遗传，该遗传与高脂饮食诱导的葡萄糖代谢受损特别相关。在非基因遗传研究中，另一种甲基转移酶tRNA甲基转移酶10同源物A（TRM10A）的缺乏导致了母体tRNA及其tDR产物的低甲基化，从而导致胰腺β细胞死亡。除tDRs外，rDRs在成熟精子中也很丰富，这表明精子中的其他sRNA也可能赋予这些代谢新陈代谢结果。但是，这仍有待确定。这些报道涵盖了非miRNA sRNA在代谢中的功能，特别是对于tDR和rDR而言，非常令人激动，并且代表了一种新的过程，通过该过程，糖尿病风险或代谢控制受损会传给后代。
这些报道包含了非mirna sRNA在代谢中的一个非常令人兴奋的方面，特别是对于tDRs和rDRs，并且代表了一个新的过程，通过这个过程，糖尿病或代谢控制受损的风险可以传递给未来的几代人。值得注意的是，分析sRNA-seq数据集中的tDRs有其自身的挑战。许多sRNA-seq方法可能由于sRNAs的基础修改而遗漏了相当一部分tdr和rdr。例如，一段时间以来，我们已经知道RNA碱基修饰会阻碍逆转录酶的活性，阻止cDNA第一链的合成，这是sRNA-seq文库制备的关键步骤。因此，严重修改的tDR以及rDR不太可能在sRNA-seq数据集中得到完全的表达，从而导致生物样本中tDR和rDR含量被低估。为了克服这一障碍，作者建议研究人员使用基于去甲基化的sRNA-seq和/或改进的逆转录酶方法来促进将修改过的sRNAs包含在测序反应中，从而更全面地了解生物样品中的非mirna sRNA特征。基于有力证据表明，非miRNA sRNA可能比miRNA丰富，并且具有隐藏和转移与代谢疾病相关的印记的能力，因此对非miRNA sRNA在葡萄糖代谢和糖尿病中的生物学功能的研究普遍缺乏。这一问题的出现也代表了糖尿病研究的巨大需求。
研究非miRNA sRNA类的中心问题是它们的切割和加工过程不精确-比miRNA加工精确得多。因此，非miRNA sRNA的长度和序列通常变化很大。因此，由单个亲本RNA产生的单个独特序列的多样性很高，并且远大于miRNA。这一点在sRNA-seq数据集中很明显。例如，我们最近发现，每类样本中每种类别的前十个最丰富的sRNA ，每类非miRNA sRNA的独特序列（每百万sRNA计数的非冗余读取计数）比小鼠肝脏中的miRNA（n = 7）多得多。：tDRs（P <0.0001与使用Wilcoxon秩和检验的miRNA相比），rDRs（P<0.0001），snoDR（P <0.0001），snDR（P <0.0001）和osDR（P <0.0001）（图2 D）。这表明非miRNA sRNA加工不如miRNA生物发生那么精确或统一，这为其进一步分析创造了障碍。在某些情况下，单个序列比非miRNA sRNA的其他候选序列要丰富得多，这将大大增加对候选选择的信心。然而，这可能并不总是显而易见的，非miRNA sRNA的预期序列和长度的高度多样性通常会给选择单个sRNA序列进行进一步研究带来挑战。
序列变异性问题为非miRNA sRNA的下游研究创造了一些关键的障碍，包括1）选择要研究的单个候选sRNA序列；2）缺乏预先设计的试剂，探针和报告子，以及3）在物种，样品甚至细胞之间的高度可变性。研究非miRNA sRNA的首要障碍是确定要研究的候选sRNA的挑战。对于miRNA，这相对容易，因为miRNA的独特序列数量少。最有可能的是，这几个独特的miRNA序列之一将占所选miRNA分子的大部分。对于miRNA，初级和前体miRNA转录物会迅速加工成成熟形式，因此成熟产物可能代表对生物刺激的转录反应。相反，定量单个非miRNA sRNA，例如：选定的独特序列可能无法准确代表亲本RNA的转录激活，但可能代表对生物刺激的加工反应。此外，许多非miRNA sRNA（例如tRNA和rRNA）的亲本转录本可能比裂解产物（即非miRNA sRNA）更丰富，并且可能比主要或前体miRNA转录本更稳定。这些观察结果支持针对miRNA和非miRNA sRNA的表达分析可以代表不同的细胞反应。
非miRNA sRNA研究的下一个主要障碍是缺少用于验证sRNA-seq结果和下游功能分析的预先设计的工具，探针和试剂。要研究候选miRNA的表达和功能，只需搜索在线目录即可购买预先设计的PCR探针，miRNA抑制剂（例如LNA抑制剂或antagomiRs）以及基因报告基因荧光素酶构建体和试剂。相反，非miRNA sRNA需要设计定制的探针，抑制剂和其他工具，其本身并不是特别具有挑战性，但通常更昂贵。研究非miRNA sRNA的另一个潜在障碍是样品与受试者之间非miRNA sRNA的序列和长度的高度变异性。miRNA的一个有益特征是样品之间miRNA的表达和加工通常是一致的。尽管通常认为非miRNA sRNA是由亲本RNA加工而成的，但事实并非如此，非miRNA sRNA似乎并非如此，这些亲本RNA在物种之间具有很强的保守性，并且在一组样品中是一致的，即tRNA和rRNA。相反，非miRNA sRNA在样品之间不一致或在物种之间保守。贡献的亲本RNA转录本可能非常保守，但是由于其裂解的不精确性质，产物可能变化很大。尽管缺乏针对非miRNA sRNA的种间保存的问题，尤其是对于代表性的疾病模型或临床前实验而言，种内一致性的缺乏代表了更多的研究障碍，因为如果每个样品的序列和长度不同，则很难研究非miRNA sRNA的功能。研究非miRNA sRNA在葡萄糖代谢和糖尿病中的生理影响，这一障碍提出了独特的挑战。除了技术和方法上的问题外，研究非miRNA sRNA的另一个主要障碍是普遍缺乏对其潜在生物学功能的了解。
尽管有许多例外，但miRNA大多通过规范化过程进行转录后调控，在该过程中，成熟的miRNA被加载到AGO-RISC中，而靶标mRNA则在其3'非翻译区内带有基于种子的miRNA靶位点。对于非miRNA sRNA似乎并非如此（图2 C），因为任何潜在的基因调控都可能通过多种不同的机制介导。尽管很难衡量，但缺乏针对非miRNA sRNA的机制可能会导致对其研究的兴趣有限。然而，非miRNA sRNA可能以有意义的方式很好地促进了病理生理学，因此，如果解决这些进展障碍，则可能会发现基因调控和sRNA生物学的全新领域。
非miRNA sRNA很容易作为生物学噪音被忽视，而且可能具有有限的生物学意义。但是，作者认为，解决这些障碍有很大的潜力。目前对于研究非miRNA sRNA的这些固有问题，存在的问题比解决方案更多。然而，一些概念上的变化可能会推动该领域的发展，特别是那些与我们如何定义监管空间有关的变化。目前，尚不清楚单个非miRNA sRNA序列的PCR定量是否足以响应疾病或生物学背景对给定sRNA进行表达和/或处理。除了选择单个sRNA片段进行PCR之外，下游分析的另一种选择包括定制设计的杂交探针，该探针可检测给定非miRNA sRNA基因座的全部或大部分片段之间共有的片段的共有基序或核心。这种方法的结果是，加工成非miRNA sRNA片段的亲本RNA也将包含共同的基序，并将包含在检测信号中。当亲本RNA种类比加工的片段丰富得多时，这是一个主要问题。亲本RNA的这种高估问题可以通过大小选择sRNA（或转化的cDNA）来解决，以在分析中仅包括短长度的sRNA（例如，长度<50 nts）。
对于非miRNA sRNA而言，潜在的调节分子数量过多，可能会干扰对单个非miRNA sRNA序列生物学功能的有意义的研究。克服这一问题的一项主要的概念性进展是研究细胞中的sRNA是否调节基因表达或细胞表型，而与长度和序列无关。例如，基于目标分子的序列和反义识别，单个sRNA分子可能不会赋予非miRNA sRNA功能，但是它们的生物学相关性与其丰度（从头到尾）相关，并且仅与其形式相关，即短长度单链RNA（ssRNA）。非miRNA sRNA完全有可能并且可能调控基因表达，信号级联，通过激活特定的ssRNA受体或RNA结合蛋白（核糖核蛋白）来识别细胞和细胞表型。例如，据报道，作为ssRNA病毒的致病性受体而研究的内体Toll样受体7和8也可以识别miRNA和其他sRNA。此外，似乎还有其他受体（例如细胞质传感器）和/或核糖核蛋白可能识别非miRNA sRNA并引起特异性细胞反应。但是，可能需要鉴定新型胞质RNA结合蛋白来推进这一假设。
为了解决整个样本中非miRNA sRNA的序列和长度变异的主要问题，一项潜在的改进将是尝试使用位置切割计数代替单个序列的表达计数。例如，代替尝试量化给定sRNA的许多不同sRNA片段，可以将5'末端起始位置碱基计数与其他生物信息学方法结合使用，以量化细胞应答对加工亲本RNA的影响。可以使用sRNA片段5'末端起始位置碱基计数的分布分析来实现。例如，在作者最近对小鼠肝脏的研究中，位置碱基数清楚地显示了非miRNA sRNA片段的亲本RNA加工的丰富位置和强度（图3）。该分析还强调了sRNA类型之间切割精度的差异，miRNA的精度高于非miRNA sRNA。然后研究人员可以使用不同的方法验证sRNA-seq的结果并量化亲本RNA的加工，包括环化逆转录结合PCR或sRNA的cDNA末端5'快速扩增（RACE）PCR的改进版本。尚不清楚这些概念上的改变是否会推动该领域的发展，但是很明显，需要进行改变和/或改善以克服目前在糖尿病患者（例如糖尿病）中研究非miRNA sRNA的障碍。
结论
总的来说，研究非miRNA sRNA的主要障碍与不精确的处理直接相关，这是候选基因选择的障碍，并导致样本之间的高度可变性。最可能的前进道路将需要新的生物学和方法学的进步，特别是在生物信息学方面。关于miRNA在心脏代谢疾病中的生理影响的至关重要的研究仍在进行中，并且不断有新发现被报道。但是，还有许多其他类别的sRNA尚未得到广泛研究，它们可能具有与miRNA相同或更多的调控潜力。现在最有可能放弃对miRNA的研究，而将研究者集体注意力转向胆固醇和葡萄糖代谢研究中被忽视的许多其他sRNA。
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