编译：不二，编辑：十九、江舜尧。
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论文ID
原名：The Biogenesis and Functions of piRNAs in Human Diseases
译名：piRNA在人类疾病中的生物发生和功能
期刊：Molecular Therapy-Nucleic Acids
IF：5.919
发表时间：2020.05
通讯作者：马佩，李薇，束永前；第一作者：吴茜，潘雨恬，方圆，张竞新
通讯作者单位：南京医科大学第一附属医院
DOI号：10.1016/j.omtn.2020.05.023
主要内容
1. piRNA的生物发生
前体生成
piRNA前体大部分来自piRNA簇的遗传区域，可分为单链簇和双链簇。单链簇产生的前体只能映射到一条链，而双链簇产生的前体映射到基因组两条链。另外，一些piRNA前体可以由蛋白质编码基因的3’ UTR或单个转座子产生。
单链簇的转录类似于典型的mRNA转录。单链簇在启动子处具有H3K4me2标记，piRNA前体具有5’端甲基鸟苷帽子结构和3’端终止结构。相反，双链簇缺乏RNA聚合酶II（RNA Pol II）启动子的特征，如H3K4me3和RNA Pol II，并且产生无聚腺苷尾的piRNA前体（图1）。
图1 单链和双链簇转录的差异
双链簇转录成piRNA前体，涉及多种蛋白质，包括RNA Pol Ⅱ、RDC复合物、Moonshiner、TATA-box结合蛋白相关因子（TRF2）和三元修复外切酶（TREX）。首先，RNA Pol II被招募到piRNA簇上。然后，RDC复合物促进转录，包括三个亚单位：Rhino（Rhi）、Deadlock（Del）和Cutoff（Cuff）。尽管H3K9me3标记通常被认为能抑制染色质的转录，但它在piRNA前体生物合成过程中是必不可少的。同时，Rhi抑制了双链簇转录物之间的不准确剪接，抑制了典型切割和使用聚腺苷基序。Cuff可防止过早终止，并防止前体降解。Moonshiner通过与RDC复合物和TRF2相互结合，促进转录起始并抑制H3K9me3标记。TREX阻止R-环（合成的RNA与DNA杂交）的形成。UAP56抑制双链簇前体的剪接（图2A）。
在许多动物中，如海绵、水螅、丝虫、果蝇、斑马鱼、小鼠和人类中都观察到了单链piRNA簇的转录，它们在进化上似乎是保守的。尽管在果蝇中已经报道了双链piRNA簇的转录，但还需要更多的研究确定它们是否发生在其他生物体中。
成熟piRNA的生成
一旦转录完成，piRNA前体就被转运出细胞核（图2B）。首先，二级结构由RNA解旋酶Armitage（Armi）打开。解旋后，piRNA前体通过线粒体相关内切酶Zucchini（Zuc）形成5’ 单磷酸piRNA前体。然后，pre-piRNA结合到PIWI蛋白上，并在3’ 末端被核酸外切酶Nibbler（Nbr）修剪。同时，新形成的3’ 末端通过小RNA甲基转移酶Hen1甲基化。有研究者认为甲基化可以增强piRNA的稳定性。这个过程被称为piRNA的初级生物发生，以这种方式产生的piRNA被称为初级piRNA。
初级piRNA修剪后，在Ago3和Aub蛋白的参与下，piRNA的产生被放大。Aub与piRNA反义链结合，然后切割piRNA正义链，产生由Ago3结合的正义piRNA。相反，Aub与piRNA正义链结合并切割piRNA反义链，产生由Aub结合的反义piRNA。这一过程重复发生，并在短时间内产生大量的piRNA。产生大量piRNA的方式被称为piRNA的次生生物发生。然后这些piRNA被PIWI蛋白结合并被转运回细胞核以沉默靶基因。
piRNA生物发生的确切过程仍然很难以捉摸，大部分研究来自果蝇生殖细胞。在小鼠身上也观察到了类似的途径，只是涉及了不同的Piwi蛋白。同时，有研究推测人类的这一过程可能与果蝇相似。
图2 piRNA生成的过程
piRNA的功能
最初有报道称，piRNA可以防止转座子在果蝇生殖细胞中的流动，并在从水螅到人类的生物体中得到证实。转座子，称为跳跃基因，类似于内源性病毒。当它们在宿主基因组中“复制粘贴”自己的DNA以进行自我复制时，会威胁到基因的稳定性，从而导致一系列后果。外显子的插入阻碍了编码序列，插入内含子可能改变剪接模式，这可能导致产生新的和潜在有害的融合蛋白。如果转座子的转录插入到启动子或增强子区域，基因转录也可以被改变。同时，插入5’或3’ UTR可影响转录后基因调控。转座子插入也会导致DNA缺口和双链断裂；此外，修复这些损伤时发生错误会导致转座子重复之间的重组，从而触发染色体重复、缺失、易位和倒位。
在转录水平上，piRNA和Piwi蛋白通过调节DNA甲基转移酶（DNMT）直接改变细胞核染色质结构和组蛋白。DNMT在启动子区甲基化CpG岛，抑制转录的启动。Piwi蛋白引导DNMT与转座因子或靶基因结合。因此，转座因子或靶基因被沉默。然而，对于piRNA和Piwi蛋白调控DNMT蛋白表达的确切机制知之甚少。piRNA和Piwi蛋白还与组蛋白甲基化机制相互作用，调节组蛋白赖氨酸残基（H3K和H4K）的甲基化。它们招募组蛋白甲基转移酶到把基因转录本以抑制转录。目前，组蛋白修饰与piRNA之间的关系尚未解决。
在转录后水平，piRNA和Piwi蛋白通过mRNA衰变机制诱导mRNA降解。mRNA降解和阻碍翻译的主要途径是缩短mRNA的poly（A）尾。
在疾病中的变化
由于piRNA参与了基因调控，研究人员对它们在人类疾病中的作用有了初步的兴趣。许多研究表明，piRNA的失调可以促进或抑制各种疾病，特别是癌症的发生和发展。
2. 癌症
肺癌
肺癌在全世界男女癌症中的发病率和死亡率均居首位。miRNA和circRNA在肺癌发病机制中有着广泛的研究，但目前piRNA与肺癌关系的研究还很有限。目前的研究可以扩展我们对肺癌发生发展的认识，并提供新的治疗策略。最近的一项研究比较了8个非小细胞肺癌（NSCLC）组织和3个人支气管上皮细胞的piRNA表达谱。在NSCLC细胞中，piR-L-163是下调最高的，它通过维持磷酸化的p-ERM功能来抑制细胞的迁移和侵袭，p-ERM连接跨膜蛋白，如ERM结合磷蛋白50（EBP50）和丝状肌动蛋白（F-actin）。在另一项研究中，piR-55490通过与雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）mRNA的3’ UTR结合抑制肺癌细胞增殖。研究证实上调piR-651可促进NSCLC来源的A549和HCC827细胞的增殖、迁移和侵袭，抑制细胞死亡，但其机制尚需进一步研究。此外，与原发癌细胞相比，转移性肺腺癌细胞中piR-57125的表达显著下调。其他的piRNA，如piR-34871、piR-35127、piR-46545、piR-52200和piR-57125，在肺癌细胞中也下调，它们全面促进了肺癌细胞系的增殖。这些研究表明piRNA的异常表达与肺癌的发生、侵袭和转移有关，可能为精确的药物治疗提供潜在的功能靶点和新的生物标志物。
胃癌
胃癌是一种重要的癌症，是世界上第五大最常见的癌症和第三大癌症死亡原因，同时也是第二大最常见的男性癌症和第三大女性癌症，也是中国男性和女性第二大癌症死亡原因。piR-823在胃癌组织中表达显著下调。piR-823-mimics可抑制细胞增殖，异种移植裸鼠模型证实piR-823抑制肿瘤生长。胃癌患者外周血中piR-651和piR-823的表达较低。piR-32105、piR-58099和piR-59056在胃癌组织中的表达上升。众所周知，早期胃癌可以通过手术或内镜治疗治愈，但晚期胃癌的预后并不理想。免疫治疗类似于PD-1/PD-L1治疗，是一种很有前途的癌症治疗方法，而进展期胃癌患者对单独或联合化疗的免疫治疗并不十分敏感。需要开展更多的研究，确定piRNA是否与免疫逃逸有关，以及这些类似于piR-823的piRNA是否有可能成为预测免疫治疗结果和胃癌诊断的生物标记物。
肝癌
肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是第四大癌症死亡原因。在世界大多数地区，男性的发病率和死亡率都高出2到3倍。此外，肝癌是中国男性第三大常见癌症，也是导致男性和女性癌症相关死亡的第三大原因。肝癌的形成可分为肝硬化结节（CNs）、低级别增生异常结节（LGDNs）、高级别增生异常结节（HGDNs）、早期肝癌（eHCC）和进展性肝癌（pHCC）。每一个阶段都有几个piRNA的特征。例如，piR-LLi- 24894仅在CNs中表达；piR-LLi-30552和hsa-piR-020498主要在HGDNs、eHCC和pHCC中表达；hsa-piR-013306仅在HCC中表达。下调piRNA早期肝癌的靶向基因，如肿瘤坏死因子（TNF）受体、PI3K/AKT、WNT/b-catenin、GADD45、AMP-AMPK、HMGB1，以及控制细胞周期调控、端粒酶活性、蛋白质泛素化、DNA甲基化和凋亡的磷酸酶和PTEN。此外，piR-823促进了a-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）和Ⅰ型胶原α1（COL1a）的产生，以及细胞外基质的组成，最终导致肝硬化。piR-Hep1可能通过激活Stat3/Bcl-xL信号通路，在抑制细胞死亡中发挥作用。事实上，大多数HCC是由肝硬化发展而来的，其中乙型肝炎病毒感染和酗酒是最常见的病因。探讨piRNA与这两种肝硬化的潜在关系，对预防肝硬化转化为肝癌具有重要意义。
结直肠癌
结直肠癌（CRC）是五种最常见的癌症之一，其发病率逐年上升。piR-1245主要在结直肠癌组织中高表达，调节控制细胞死亡和存活、DNA复制和修复以及细胞间通讯等细胞过程的重要基因的表达。这些基因包括ATF3、BTG1、DUSP1、Fas、NFkBIa、UPP1、SESN2，TP53INP1。同样地，下调piR-1245可诱导细胞凋亡，而过表达piR-1245可促进细胞增殖。研究发现上调piR-54265可通过STAT3途径促进结直肠癌细胞增殖和侵袭，导致引起转移的因子增加，如MMP2和MMP9。此外，piR-54265阻碍了化疗，血清piR-54265水平较高的患者对化疗的反应显著较差。piR-823通过促进Ser326的磷酸化激活HSF1的表达，促进结直肠癌的发生。CRC患者中piR-5937、piR-001311、piR-004153、piR-017723、piR-017724、piR-020365、piR-28876、piR-32105、piR-58099和piR-59056下调。不同原发部位的CRC患者有不同的临床表现、治疗反应、预后等特征。由于piRNA参与了结直肠癌的发生发展，因此piRNA在左结肠癌、右结肠癌、直肠癌中的表达是否存在差异以及是否与预后相关值得进一步研究。
透明细胞肾癌
肾癌有多种类型，多数为透明细胞肾癌（ccRCCs）。piR-34536和piR-51810在ccRCC肿瘤组织中表达下调，其低表达与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）缩短相关。piR-823在肿瘤组织中显著降低，其低水平与DFS延长有关。此外，piR-32051、piR-39894和piR-43607在胚胎肾癌和所有ccRCC细胞系中显著上调，伴随着较短的肿瘤特异性生存期和较高的肿瘤转移几率。免疫检查抑制剂在晚期肾癌的治疗中是有效的，但目前还没有关于piRNA和肾脏免疫治疗的研究。piRNA与免疫治疗的关系有待进一步探讨。
膀胱癌
据报道，2016年我国膀胱癌死亡率排名第九，男性膀胱癌发病率总体呈上升趋势。迄今为止，很少有研究表明piRNA在膀胱癌中的作用。膀胱癌细胞与正常细胞相比，共有197个piRNA表达差异，其中piR-60152表达下调最高。piR-60152可能通过靶向TNFSF4抑制膀胱癌EJ细胞凋亡。然而，没有观察到piR-60152促进细胞周期进展、细胞迁移和侵袭。
乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的癌症。乳腺癌根据细胞标志物雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）、Ki-67和基底细胞角蛋白（CK）的不同表达可分为不同的亚型。六个亚型分别是luminal A、luminal B、luminal-HER2、HER2富集型、基底型和TNP（三阴性表型）-非基底型。研究发现，piR-36712可能通过SEPW1的一个反转录假基因SEPW1P来抑制SEPW1蛋白的表达，从而抑制乳腺癌细胞的增殖，SEPW1通过诱导mRNA降解抑制p53和p21的表达，SEPW1的敲除导致细胞周期G1阻滞。较低的piR-36712水平与较短的无进展生存期（PFS）和较高的腋窝淋巴结转移风险有关。此外，piR-36712似乎能增强化疗药物的疗效。piR-021285通过甲基化ARHGAP11A基因的5’ UTR促进肿瘤侵袭。在另一项研究中，上调piR36026可以抑制SERPINA1和LRAT基因表达促进癌细胞增殖。研究表明，piR-932在乳腺癌细胞中显著高表达，导致一种抑癌蛋白（latexin）的低表达。piR-20365、piR-20485和piR-4987的高表达与乳腺癌的转移有关。此外，piR-23662、piR-26526、piR-26527、piR-26528、piR-30293、piR-34377、piR-34736、piR-35407、piR-36318和piR-36249在乳腺癌细胞中显著下调，而piR-651、piR-1282、piR-21131、piR-23672、piR-31106、piR-32745和piR-36743在乳腺癌细胞中显著上调。这些变化背后的具体机制仍不清楚。尽管许多piRNA在乳腺癌中表达失调，但这些研究没有组织学分类。许多问题尚不清楚，例如，不同luminal亚型中piRNA的表达是否存在差异；piRNA的异常表达是否与基因组改变的表型有关；piRNA是否影响不同亚型乳腺癌的治疗反应。
卵巢癌
卵巢癌占所有女性恶性肿瘤的2.5%，但占女性癌症死亡的5%。在子宫内膜样卵巢癌（ENOCa）样本中，piR-52207的上调抑制了四个靶基因NUDT4、MTR、EIF2S3和MPHOSPH8，它们分别参与3-磷酸肌醇生物合成、D-肌醇-5-磷酸生物合成、叶酸转化、血管内皮生长因子（VEGF）和EIF2信号通路。在浆液性卵巢癌（SOCa）样本中，piR-52207抑制ACTR10和PLEKHA5的表达，它们分别与PI3K/Akt信号通路和动力蛋白的尖端复合物生物发生有关。此外，piR-33733靶向LISA基因参与合成硫辛酸。乳腺癌易感基因（BRCA1和BRCA2）的突变占有家族史妇女卵巢癌病例的近40%。piRNA是否与BRCA突变有关值得研究。如果piRNA确实与BRCA突变相关，它们可以作为基因组评估的辅助因子和抗BRCA耐药性的指标。
神经胶质瘤
神经胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。神经胶质瘤根据其恶性程度可分为四级（I-IV）。piR-598是一种肿瘤抑制因子，因为其靶基因与细胞死亡有关，如BAX，它调节p53介导的细胞死亡。piRDQ593109通过MEG3/miR-330-5p/RUNX3轴调节血液肿瘤屏障（BTB）的通透性。另外，piR-39980促进肿瘤生长，促进耐药，而piR-8041抑制胶质瘤生长。神经母细胞瘤在儿童中是一种复杂且治疗上具有挑战性的恶性肿瘤。7个piRNA（piR-32287、piR32512、piR-36095、piR-38581、piR-52205、piR-52206和piR-57816）在神经母细胞瘤中富集，其靶基因包括BRCA1、EIF2AK2、HDAC2和PPARA。目前，由于药物难以穿透血脑屏障，脑胶质瘤的治疗主要依靠手术，缺乏有效的药物。如果在脑脊液中检测到更多的piRNA或用血小板膜覆盖的生物纳米颗粒（如piRDQ593109）包埋，能增加血脑屏障的通透性，则对神经系统肿瘤的药物治疗将更加有效。
多发性骨髓瘤（MM）
多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液肿瘤，是一种进行性且大多无法治愈的疾病。MM细胞的特征在于借助于内皮细胞（EC）渗入末端器官并生长成肿瘤。piR-823通过抑制caspase-3/Bax信号通路促进EC增殖，通过诱导VEGF和IL-6的分泌促进血管生成。此外，piR-823通过诱导ICAM-1和CXCR4的分泌促进EC的侵袭。在另一项研究中，piRNA-823通过DNMTs（DNMT3A和DNMT3B）诱导DNA甲基化，并抑制甲基化沉默的肿瘤抑制因子p16INK4A。同时，piRNA-4987和piRNA-Hep1在MM细胞中高表达。由于piRNA可通过DNA甲基化导致MM的发展，并且组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2抑制剂已应用于MM治疗，因此piRNA是否与MM发病机制中的EZH2相互作用值得进一步研究。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）可发生在口腔、口咽、下咽、喉部和鼻咽。众所周知，病毒感染和烟酒摄入增加了HNSCC的发病风险。在HPV16/18相关的HNSCC组织中，piRNA-FR140858的缺失可促进微染色体维持复合物7（Mcm7）的表达，Mcm7控制真核DNA复制的起始和延伸步骤。在吸烟相关的HNSCC组织中，四种上调的piRNA（NONHSAT015828、NONHSAT081250、NONHSAT113708和NONHSAT123636）与肿瘤晚期和转移相关，下调的NONHSAT067200与患者生存期延长相关。类似地，在酒精相关的HNSCC组织中，piR-34946、piR-38034、piR-43219和piR-58510上调，piR-70732下调。需要进一步研究在piRNA和HNSCC之间发现更多的知识，并提供更多的治疗机会。
骨肉瘤
骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发性骨实体瘤，主要发生在二十岁左右。目前的治疗方法包括手术切除所有癌组织和全身化疗。局限性骨肉瘤患者的5年生存率约为70%，而转移性或复发性骨肉瘤患者的5年生存率低于20%。很少有研究表明piRNA与骨肉瘤相关。piR-39980通过抑制DNA合成和修复所必需的核糖核苷二磷酸还原酶亚基M2的表达，促进纤维肉瘤细胞凋亡，抑制细胞增殖。由于大多数肉瘤对化疗不敏感，探讨piRNA如何削弱全身化疗对肉瘤的疗效具有深远的意义。
总的来说，大量的研究表明piRNA的异常表达可能导致肿瘤的发生。癌细胞具有某些特征，如维持增殖信号、逃避生长抑制、诱导血管生成、激活侵袭转移等。这些异常的piRNA可能会影响特征标记能力的获得（图3）。例如，piR-L-163通过维持p-ERM和F-actin的功能抑制细胞迁移和侵袭；piR-823通过诱导VEGF和IL-6的分泌促进血管生成。piRNA与肿瘤细胞恶性表型、临床分期及临床反应密切相关，可作为预后的预测因子。大多数piRNA是个别癌症类型所特有的，而一些piRNA是许多癌症类型所共有的，如piR-823。piR-823抑制胃癌和肾癌的发生，但促进肝癌、MM和CRC的发生。特定的piRNA，尤其是癌症，可以作为特定的生物标记物，而那些常见的piRNA可以作为其他检测的补充。然而，piRNA导致肿瘤发生的具体机制尚不清楚，例如piRNA是在转录还是转录后影响这些靶基因。此外，化疗敏感性与piRNA的关系也值得进一步探讨。近年来，免疫治疗在非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和肾癌中取得了有效的疗效，而在胃癌、结直肠癌和乳腺癌中几乎没有效果。免疫治疗敏感和不敏感癌症的piRNA表达谱有什么不同吗？需要更多的研究来解析潜在的分子功能，加深对piRNA治疗癌症方法的理解。
图3 与癌症特征相关的piRNA
3. 生殖系统疾病
世界卫生组织2004年发表的一项评估报告指出，发展中国家每四对夫妇中就有一对患有不孕不育症。2012年底公布的报告显示，不孕不育症的总体负担仍然相似。不孕不育症患者承受着巨大的心理压力，最终可能导致精神疾病。此外，不孕不育将导致低出生率和加剧社会老龄化。卵巢早衰、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫内膜息肉是女性不孕的主要原因。睾丸和后睾丸缺陷可能导致男性不育。哺乳动物精子发生是一个高度调控的发育过程，按时间顺序可分为有丝分裂、减数分裂和分化三个阶段。这一过程生成有性生殖的单倍体配子。睾丸细胞piRNA表达异常可能导致生精失败。5个piRNA（DQ589977、DQ591415、DQ598918、DQ601291和DQ601609）在生精失败样本中下调，它们以PIWI2和TDRD1基因启动子为靶点。它们的表达与PIWI2和TDRD1基因启动子的甲基化程度呈负相关。其他的靶基因诱导IL-16、KLK1、GPR156、HIST1H2AA、RAB24、SMPD3和DPM1的表达。HIWI2基因3’ UTR的rs508485变异导致特发性非梗阻性无精子症。突变也影响了mRNA的稳定性或改变了调控miRNA的结合亲和力。hsa-piR-26399在生育能力不足组和对照组的血清中也有不同的表达。
piRNA最初发现于小鼠睾丸细胞，并证实是维持小鼠和果蝇模型生殖细胞的关键因素。由于piRNA是精子发生过程中基因表达和表观遗传事件的多功能调节因子，可能为不孕不育症的诊断提供有力的工具。利用微阵列技术或实时RT-PCR技术建立哺乳动物精子发生过程中piRNA的细胞和阶段特异性表达谱是非常有用的。此外，piRNA有望成为新型药物治疗的靶点。
4. 其他疾病
视网膜疾病
氧化应激是视网膜色素变性最相关的生化原因，视网膜色素上皮细胞对氧化应激非常敏感。piRNA，如piR-41220和piR-46956，在氧化低密度脂蛋白（oxLDL）处理的视网膜色素上皮细胞中普遍下调。特别是，它们通过靶向与视觉功能相关的基因来抵御氧化应激。
心血管疾病
piRNA在心脏前体细胞（CPC）中表达。上调的piRNA（如DQ591926、DQ593270和DQ593595）在整个人类基因组中靶向转座子，包括LINE转座子。此外，还发现piRNA通过AKT信号通路刺激心脏系统中的细胞活性。在另一项研究中，许多心力衰竭患者的piRNA下调，其中hsa-piR-020009和hsa-piR-006426是下调最高的。除肌钙蛋白I阴性的心肌梗死患者外，心肌梗死患者的piR-2106027显著升高。
神经系统疾病
阿尔茨海默症（AD）患者中约有100个piRNA失调，且多数AD相关piRNA与全基因组单核苷酸多态性（SNPs）相关。Roy等人发现三个参与维持神经系统稳态的piRNA（piR-38240、piR-34393和piR-40666）。它们的高表达可能导致细胞凋亡和神经变性，并影响调节Ab水平的运输途径。它们的靶基因是CYCS、KPNA6和RAB11A，通过氧化应激诱导的Nrf2依赖性抗氧化反应和再生内质体及囊泡转运，诱导细胞凋亡并维持细胞内稳态。在帕金森症（PD）患者中，来自LINE和SINE基因的piRNA或piRNA样分子显著下调，无法沉默LINE和SINE基因转座子。
到目前为止，piRNA在其他人类疾病的研究还很少。piRNA在这些非肿瘤性疾病中的作用的分析远不如对肿瘤的分析深入。由于很难获得组织样本，大多数研究都是在动物模型组织上进行的。实际上，一些研究表明，在体液中可以检测到piRNA。如果能总结出体液中piRNA与这些疾病的关系，将有更多的临床诊断和治疗选择。
表1 不同疾病中的piRNA及其潜在机制
尽管许多piRNA在癌症和其他疾病中失调，但这些变化背后的大多数机制尚不清楚。表1列出了具有潜在机制的piRNA，并在图4中显示。
图4 不同疾病中异常piRNA的潜在机制
总结与展望
由于新一代测序技术的出现，piRNA的表达很容易检测到。piRNA的产生是复杂的，涉及到许多重要的蛋白质。piRNA以转录或转录后调控的方式调节基因表达，并密切影响人类健康。许多研究报道了piRNA在不同疾病中的表达失调，并提出了其可能的机制。大多数piRNA仅限于特定的疾病模型，而一些可能是偶然的，如piR-651和piR-823，它们可以在不同的癌症中观察到。由于癌症的异质性，它们可能是不同癌症的抑制或促进因子。事实上，piRNA调节人类健康的确切机制还没有解决。许多问题仍然未知，例如piRNA的异常表达是这些疾病的真正原因还是其他分子活动的副产物。区分健康个体和患者的理想阈值是什么？这些想法仍然面临着挑战，在piRNA相关疗法应用到临床之前，需要解决这些问题。今后仍需要进一步的研究和多中心临床试验，以充分了解piRNA的基本生物学机制。
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