软组织肉瘤化疗和分子靶向治疗的新进展

软组织肉瘤( soft2tissue sarcomas, STS)是一组起源于骨和软骨以外结缔组织(包括黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管及淋巴管等)的恶性肿瘤。起源于神经外胚层的神经组织肿瘤,具有与软组织肿瘤相似的临床特征,因此也归类于软组织肿瘤。
1　治疗原则
目前软组织肉瘤强调以手术为主的多学科综合治疗。新辅助或辅助化疗可以作为高危患者如肿瘤分级高( G2 ～G3 ) 、深部肿瘤、肿瘤直径> 5cm的治疗方式。低度恶性的软组织肉瘤局部复发通常以手术或联合放疗为主要治疗手段;而对于远处转移的晚期软组织肉瘤患者,化疗是标准的治疗方法[ 1 ]。
2　化学治疗
尽管软组织肉瘤有效的局部治疗手段不断丰富,治疗效果不断提高,仍有40% ～50%的患者尤其是那些分级高、体积大、位置深的高危患者会发生局部复发并死于远处转移,另有10%的患者在确诊时就已发生远处转移(通常为肺转移) 。化疗广泛应用于局部晚期、肿瘤远处转移、无手术或放疗指征、拒绝手术或放疗的软组织肉瘤的治疗[ 2 ]。对于软组织肉瘤仅阿霉素(ADM)和异环磷酰胺( IFO)单药的有效率在20%以上[ 3 ]。ADM单药或联合IFO为其常用标准一线化疗方案,对于上述两种药物治疗失败的患者,可根据其不同病理类型选择新型化疗药物或靶向治疗药物。氮烯咪胺是治疗平滑肌肉瘤最有效的药物,有效率20%左右[ 4 ]。另有研究表明,氮烯咪胺对非消化道的平滑肌肉瘤疗效明显。

211　脂质体阿霉素( peylated liposomal doxorubicin, PLD) 　一种乙烯基乙二醇包裹的脂质体阿霉素,心脏毒性小于普通阿霉素,对无法耐受大剂量化疗的患者可以考虑使用,适用于对标准剂量阿霉素心脏毒性敏感的患者。Mitsuyasu等[ 5 ]研究表明,脂质体阿霉素对血管肉瘤的抗肿瘤作用较强,其治疗Kaposips sarcoma (卡波西肉瘤)的有效率为63% ,已成为A IDS2KS(艾滋病相关的卡波西肉瘤)一线化疗用药。
212　吉西他滨(Gemcitabine, GEM) 　Okuno等[ 6 ]研究显示,吉西他滨对于进展期软组织肉瘤有效率低,总的中位生存期为15个月。目前,吉西他滨联合多西他赛治疗平滑肌肉瘤的疗效较为肯定,一项Ⅱ期临床研究报道其有效率为53% ,中位疾病进展时间为516 个月, 6 个月无疾病进展生存率34% , 2年总生存率为47%[ 7 ]。
213　紫杉醇( Paclitaxel, PTX) 　目前认为,除阿霉素外,紫杉醇也可作为治疗血管肉瘤的一线用药,对其他类型软组织肉瘤则不适合。美国纽约斯隆凯特林纪念癌症中心(MemorialSloan2Kettering Cancer Center,MSKCC)研究发现,紫杉醇治疗血管肉瘤有效率89% ,而对其他类型软组织肉瘤的有效率仅
为1215% ,已获准作为A IDS2KS的二线用药[ 8 ]。
214　多西他赛(Docetaxel, TXT) 　同为紫杉类的多西他赛可作为A IDS2KS患者紫杉醇治疗失败后的选择, 25mg/m2每周1次,连用8周,部分缓解率42% ,中位疾病进展时间为26个月[ 9 ]。A IDS2KS患者蒽环类药物治疗失败后改予多西他赛治疗,起效快、疗效好[ 10 ]。
215　拓扑异构酶Ⅰ抑制剂
21511　拓扑替康(Topotecan, TPT) 　是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂中治疗转移性软组织肉瘤的代表药物,目前多用于恶性程度较高的儿童肿瘤,也可用于晚期或复发后肉瘤的治疗。Bern2beck等[ 11 ]报道,将TECC方案[拓扑替康( TPT) 0175mg/m2d1 ～d5 +依托泊苷(VP216) 100mg/m2 d1 ～d5 +卡铂(CBP)100mg/m2 d1 ～d5 +环磷酰胺(CTX) 200mg/m2 d1 ～d5 ]用于9例传统化疗效果不佳的软组织肉瘤,结果在最后1次化疗后的8周, 9例患者均部分缓解, 7例维持至6个月,证明标准方案化疗难以控制的高危软组织肉瘤患者用TECC方案治疗是可行的。
21512　伊立替康( Irinotecan, CPT211) 　是另一个常用的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,意大利软组织肉瘤委员会进行的一项Ⅱ期研究报道,将伊立替康20mg/m2 d1 ～d5 ,每周1次,连用2周,以4周为1周期,至少2个周期,治疗32例复治的软组织肉瘤,其中13例原始神经外胚层肿瘤、12例横纹肌肉瘤、5例其它软组织肉瘤患者可评价疗效,总有效率23% (2例完全缓解, 5例部分缓解) ,其中原始神经外胚层肿瘤有效率38%、横纹肌肉瘤16% ,显示这一方案对复治的软组织肉瘤尤其是原始神经外胚层肿瘤有效[ 12 ]。
216　替莫唑胺( Temozolomide, TMZ) 　在3个Ⅱ期研究中,替莫唑胺治疗软组织肉瘤的有效率约10% ,对平滑肌肉瘤有较高活性。西班牙肉瘤研究组报道,用替莫唑胺治疗25例复治的妇科平滑肌肉瘤, 2例完全缓解、6例部分缓解、1例稳定,总有效率32% ,中位总生存期1514个月[ 13 ] 。
217　培美曲塞( Pemetrexed) 　是一种多靶点抗叶酸药物,蒽环类药物治疗失败后的又一选择。蒽环类药物治疗失败的成人软组织肉瘤37例,可评价疗效24例, 1 例部分缓解, 4例轻微缓解,疾病控制率46%[ 14 ]。
218　Ecteinascidin2743 ( ET2743、NSC 648766、Yondelisò ) 　ET2743是一种从加勒比海和地中海的海鞘生物碱中提取的红色抗肿瘤药物,其抗癌活性比目前临床常用抗癌药物高出1～3个数量级。对多种恶性肿瘤均有抗肿瘤活性。2001年和2004年,欧盟EMEA和美国FDA分别批准ET2743作为治疗软组织肉瘤的孤稀药。一项研究评价了ET2743一线治疗35例晚期软组织肉瘤的疗效, ET2743 115mg/m2 d1 (24h持续静脉输入) , 21天为1周期,总有效率1711% , 1年无疾病进展期和总生存率分别是21%和72%[ 15 ]。EORTC骨与软组织肉瘤协作组报道了一项Ⅱ期研究结果,将ET2743二线或三线治疗104例进展的晚期软组织肉瘤, 8例部分缓解,总有效率8% ,但有26例患者稳定时间持续6个月以上中位疾病进展时间为105天, 6个月无疾病进展生存率为29% ,这个研究中稳定持续时间较长的病例与部分缓解的病例临床获益相似,提示部分缓解率与稳定率之和可作为预后参数之一[ 16 ]。另一项Garcia2Carbonero等开展的Ⅱ期临床研究认为ET2743对不可切除的软组织肉瘤的有效率可达20%。ET2743对平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤活性较高, 3周方案较每周方案能减少27%的疾病进展风险[ 17 ]。
3　分子靶向治疗
311　甲磺酸伊马替尼( imatinib mesylate, STI2571,格列卫) 　该药是恶性肿瘤分子靶向治疗最早也是最成功的范例。2001年5月和2002年2月美国FDA分别批准伊马替尼治疗Bcr2Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST) 。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生血小板源性生长因子受体β( PDGFRβ)基因重排,其中95%的患者可出现第17和22染色体的易位t (17; 22) ,在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性[ 18 ] ,因此美国FDA批准伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤。2004 年ASCO会议上肉瘤协作研究联盟( Sarcoma Alliance for Research thru Collab2oration, SARC) Chugh等[ 19 ]报道,用伊马替尼治疗181例成骨肉瘤和9种软组织肉瘤,其中161例可评价疗效,经随访4个月无疾病进展生存率结果如下:成骨肉瘤18% (3 /17) ,血管肉瘤10% (1 /10) ,尤文肉瘤0 (0 /13) ,纤维肉瘤29% ( 2 /7) ,脂肪肉瘤32% (9 /28) ,平滑肌肉瘤20% (6 /30) ,恶性纤维组织细胞瘤7% (1 /15) ,外周神经鞘膜瘤20% (1 /5) ,横纹
肌肉瘤0 ( 0 /2) ,滑膜肉瘤20% ( 4 /20) ,在平滑肌肉瘤病例中,有1例完全缓解达11个月,有4例无疾病进展生存期超过1年。
312　AP223573 　是由Ariad 制药公司开发的一种新型mTOR (mammalian target of rapamicin,一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)抑制剂。AP223573是一种小分子药物,可通过抑制mTOR,抑制肿瘤生长,缩小肿瘤,同时也抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。Chawla等在2005～2007年ASCO会议上连续报道了该药在骨与软组织肉瘤治疗中的作用。2007年ASCO会议上报道,AP223573 1215 mg静推d1 ～d5 ,每2周为1周期,治疗了212例骨与软组织肉瘤患者,总临床获益率29% ,中位总生存期4011 周,临床获益者中位生存期6716
周[ 20 ]。2007年4月20日AP223573已被美国FDA指定为治疗骨及软组织肉瘤的快通道产品。
313　贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin) 　是世界上第一个批准上市的针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,能结合并中和VEGF的活性,阻断其活化而产生抗肿瘤作用。DpAdamo等[ 21 ]报道, 17例转移性软组织肉瘤患者用阿霉素75mg/m2治疗失败后再用贝伐单抗15mg/kg,每3周1次, 2例(12% )获部分缓解, 11例(65% )稳定。
314　甲苯磺酸索拉非尼( Sorafenib,多吉美) 　2008年ASCO会议上,Maki等[ 22 ]报道其在软组织治疗中的作用,其中血管肉瘤37例, CR 1例、PR 4例, RR 14%;血管内皮瘤3例,无有效病例;平滑肌肉瘤37例, PR 2例, RR 6%。
315　苹果酸舒尼替尼( Sunitinib, Sutent) 　是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月,美国FDA批准其作为晚期肾透明细胞癌的一线药物和胃肠道间质瘤(GIST)伊马替尼治疗失败后的二线药物。2008年ASCO 会议上, Proc等报道其治疗2例广泛转移的小泡状肉瘤患者,近期疗效均达部分缓解。Vigil等[ 23 ]报道舒尼替尼在转移性和无法手术切除的非GIST的软组织肉瘤治疗中的作用, 舒尼替尼50mg/ d,连服4周、休息2周, 6周为1周期,治疗平滑肌肉瘤12例、脂肪肉瘤12例、恶性纤维组织细胞瘤11例、纤维肉瘤1例,其中部分缓解1例、稳定29例,总有效率8313% ,其在软组织肉瘤中的治疗作用值得进一步期待。
316　CP2751871　是针对胰岛素样生长因子受体1 ( IGFR21)的完全人源化单抗药物。2008年ASCO 会议上报道用CP2751871治疗22例肉瘤患者,其中尤文肉瘤9例、滑膜肉瘤5例、结缔组织小圆细胞肿瘤3例、横纹肌肉瘤2例、纤维肉瘤2例、软骨肉瘤1例,可评价疗效19例,其中部分缓解1例、稳定6例[ 24 ]。
4　展　望
软组织肉瘤化疗和靶向治疗领域发展空间广阔,目前可供我们选择的药物依然十分有限,未来需要更多新药、新方案的开发和应用。相信随着新的细胞毒药物和分子靶向药物的不断涌现、化疗与其他治疗手段的联合以及逆转肿瘤细胞耐药机制研究等方面的进展,软组织肉瘤的内科治疗及综合治疗水平一定会有新的提高。