一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂及其制备方法.pdf

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一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂及其制备方法.pdf

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摘要

申请专利号：

CN201510728269.6

申请日：

20151030

公开号：

CN105287619B

公开日：

20180810

当前法律状态：

有效性：

有效

法律详情：

IPC分类号：

A61K31/714,A61K9/06,A61K47/32,A61P31/22,A61P25/02,A61K31/51,A61K31/4415

主分类号：

A61K31/714,A61K9/06,A61K47/32,A61P31/22,A61P25/02,A61K31/51,A61K31/4415

申请人：

翟学英

发明人：

翟学英,侯俊领,张梦璇,李春玲,邱钲瑞,候羿,翟福辉

地址：

250001 山东省济南市明湖西路发祥福邸8-1-304

优先权：

CN201510728269A

专利代理机构：

北京中济纬天专利代理有限公司

代理人：

张祥明

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内容摘要

本发明公开了一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂的制备方法，属于医药制药技术领域，该凝胶剂由卡波姆溶于水中，静置溶胀，用10%（w/v）三乙醇胺调节PH制得PH4.6‑4.8之间的基质，随后分别依次加入丙二醇与氮酮的混合液，山梨酸钾，维生素B1、B6、B12。本发明的凝胶剂使用方便，涂在皮肤上能形成透明的薄膜，附着性强，与皮肤耦合效果好，释药快，具有延长药物的释放或扩散过程的作用，具有良好的治疗效果。

权利要求书

1.一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂，其特征在于，其含有如下重量份的组成成分：卡波姆0.8-1.0份，维生素B10.3-0.8份，维生素B60.3-0.8份，维生素B120.003-0.008份，山梨酸钾0.3-0.8份，丙二醇2-4份，氮酮2-4份，去离子水90-100份；所述凝胶剂的PH值为4.6-4.8；用三乙醇胺调节所述凝胶剂的PH值。 2.根据权利要求1所述的一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂，其特征在于，其含有如下重量份的组成成分：卡波姆1份，维生素B10.5份，维生素B60.5份，维生素B120.005份，山梨酸钾0.5份，丙二醇2份，氮酮2份，去离子水93份；所述凝胶剂的PH值为4.6-4.8；用三乙醇胺调节所述凝胶剂的PH值。 3.根据权利要求1或2所述的一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂，其特征在于，所述三乙醇胺为质量体积浓度为10％的三乙醇胺水溶液。 4.权利要求1所述的一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将称量好的卡波姆加入去离子水中，静置溶胀24小时，测PH值；2)将称量好的氮酮与丙二醇均匀混合，测PH值；3)向1)中加三乙醇胺，调节PH值至4.6-4.8；4)向3)中加2)，搅拌均匀；5)向4)中加称量好的山梨酸钾，搅拌均匀；6)向5)中加入称量好的维生素B1和B6、B12搅拌均匀；7)向6)中加10％(w/v)三乙醇胺，边加边搅拌，待将PH调至4.6-4.8，停止加入三乙醇胺，继续搅拌成均匀、透明度好的凝胶剂即得本发明的一种治疗带状疱疹的凝胶剂。 5.根据权利要求4所述的一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述三乙醇胺为质量体积浓度为10％的三乙醇胺水溶液。

说明书

技术领域

本发明属于医药制药技术领域，尤其涉及一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂及其制备方法。

背景技术

带状疱疹是由潜伏水痘-带状疱疹病毒(VZV)再激活感染所致，水痘-带状疱疹病毒持久地以一种潜伏的形式长期存在于脊神经或颅神经的感觉神经节或颅神经的感觉神经节的神经元中。它平时不发生症状，以后在某种诱因的作用下，此种潜伏的病毒可再次活动，生长繁殖，使受侵犯的神经节发炎或坏死，产生神经痛。带状疱疹后遗神经痛是带状疱疹皮损愈合后，受累区域出现疼痛或持续性疼痛3个月以上的一种慢性神经性疼痛综合征。带状疱疹以及带状疱疹后遗神经痛属于较剧烈的顽固性疼痛，轻轻的触摸即可产生剧烈难以忍受的疼痛，患者的疼痛常是以自发性闪电样或撕裂样疼痛，发作时常使患者寝食不安，大多数患者常常伴随较明显的持续性烧灼痛，严重影响了患者的生活质量。目前，针对带状疱疹以及后遗神经痛的发病机理，缺乏适宜的外用制剂，因此，探求更有效更有针对性的外治方法是一项很有必要的工作。

发明内容：

为解决现有技术中存在的缺陷，本发明旨在提供一种使用方便、释药快、疗效好的治疗带状疱疹后遗神经痛的凝胶剂及其制备方法，通过把三种有效药物科学配制成凝胶剂，填补了治疗带状疱疹及后遗神经痛外用制剂的欠缺。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种治疗带状疱疹及后遗神经痛的凝胶剂，其特征在于，其含有如下重量份的组成成分：卡波姆0.8-1.0份，维生素B1 0.3-0.8份，维生素B6 0.3-0.8份，维生素B12 0.003-0.008份，山梨酸钾0.5-1.0份，丙二醇2-4份，氮酮2-4份，去离子水90-100份；所述凝胶剂的PH值为4.6-4.8。

本发明还具有以下附加技术特征：

优选的，本发明的凝胶剂含有如下重量份的组成成分：卡波姆1.0份，维生素B10.5份，维生素B6 0.5份，维生素B12 0.005份，山梨酸钾0.5份，丙二醇2份，氮酮2份，去离子水93份；所述凝胶剂的PH值为4.6-4.8。

优选的，用三乙醇胺调节所述凝胶剂的PH值。

优选的，所述三乙醇胺为质量体积浓度为10％的三乙醇胺水溶液。

本发明还提供了一种治疗带状疱疹的凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将称量好的卡波姆加入去离子水中，静置溶胀6-24小时，测PH值；

2)将称量好的氮酮与丙二醇均匀混合；

3)向1)中加三乙醇胺，调节PH值至4.6-4.8；

4)向3)中加2)；

5)向4)中加称量好的山梨酸钾，搅拌均匀；

6)向5)中加入称量好的维生素B1和B6，B12搅拌均匀；

7)向6)中加10％(w/v)三乙醇胺，边加边搅拌，待将PH调至4.7，停止加入三乙醇胺，继续搅拌成均匀、透明度好的凝胶剂即得本发明的一种治疗带状疱疹的凝胶剂。

优选的，所述三乙醇胺为质量体积浓度为10％的三乙醇胺水溶液。

其中，各组分的作用为：

卡波姆是以季戊四醇等与丙烯酸交联得到的丙烯酸交联树脂，是一类非常重要的流变调节剂，中和后的卡波姆是优秀的凝胶基质，有增稠、悬浮等重要用途，工艺简单，稳定性好。其为白色疏松状粉末，有特征性微臭，有引湿性，取本品0.10g，均匀分散溶胀于10ml水中，依法检查，pH值应为2.5～3.5。

维生素B1(Vitamin B1)又称硫胺素或抗神经炎维生素或抗脚气病维生素，由嘧啶环和噻唑环通过亚甲基结合而成的一种B族维生素。为白色结晶或结晶性粉末；有微弱的特臭，味苦，有引湿性，露置在空气中，易吸收水分。在碱性溶液中容易分解变质。酸碱度在3.5时可耐100℃高温，酸碱大于5时易失效。遇光和热效价下降。故应置于遮光，凉处保存，不宜久贮。在酸性溶液中很稳定，在碱性溶液中不稳定，易被氧化和受热破坏。

维生素B6(Vitamin B6)又称吡哆素，其包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺，在体内以磷酸酯的形式存在，是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。维生素B6为无色晶体，易溶于水及乙醇，在酸液中稳定，在碱液中易破坏，吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐高温。为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，无臭，味酸苦，遇光渐变质。在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。取该品1.0g，加水20ml使溶解，测得PH应为2.40-3.00。

维生素B12(Vitamin B12)又称钴胺素或氰钴素。是一种由含钴的卟啉类化合物组成的B族维生素。维生素B12为浅红色的针状结晶，易溶于水和乙醇，在pH值4.5～5.0弱酸条件下最稳定，强酸(pH<2)或碱性溶液中分解，遇热可有一定程度破坏，但短时间的高温消毒损失小，遇强光或紫外线易被破坏。

丙二醇在医药工业中，由于其性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小，溶解性能好，一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。当其浓度选用适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用，也可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。丙二醇的粘性和吸湿性好，并且无毒，因此常用作制造各类软膏、油膏的溶剂、软化剂和赋形剂等。一般来说，丙二醇5％浓度以下比较安全，可以被视作无刺激性，而大多数护肤品产品，尤其是把丙二醇作为防腐剂溶剂的时候，浓度都不会超出。

氮酮系油溶性氮酮经改性成为高效水溶性产品，对亲油、亲水性药物和活性成分均有明显的透皮助渗作用，使皮肤角质层与脂质相互作用，降低了有效物质向角质层间隙中脂质的相转移温度，增加了流动性，使药物或活性添加剂在角质层中的扩散阻力减少，故起到很强的促渗作用。

发明原理：本发明的凝胶剂所使用的药用有效成分为维生素B1、维生素B6和维生素B12，均来源于食物中，是人体必不可缺的维生素，在合理剂量内无论内用、外用对人体均安全无毒副作用。目前，市场上已有将其外用的产品，如用于治疗痘痘的维生素B1软膏，瑞士生产的维生素B12亮颜雪肌美肤霜具有祛痘、美白的效果，华润顺峰药业生产的维生素B6软膏，用于治疗痤疮、酒渣鼻、脂溢性湿疹、皱皮症等。另外，在《思密达和维生素B12外用治疗疱疹性口腔炎的效果观察》(左万江，中国医药指南，2012年32期)，《超音波导入维生素B_6针治疗面部脂溢性皮炎临床疗效观察》(许昕，2013年全国中西医结合学会医学美容学术交流大会论文集，2013)，《妇乐宁缓释药膜的制备与临床应用》(崔保菊，医药导报，2002，21卷09期575-576页)的文章中均有对三种维生素外用作用的研究，且结果表明，其均具有良好的外用效果。本发明将维生素B1、维生素B6和维生素B12，联用治疗带状疱疹，通过科学合理的配方以及合适的制剂类型使三种维生素共同作用，相辅相成，得到较好的治疗效果。

本发明的有益效果：

1)本发明的凝胶剂使用方便，涂在皮肤上能形成透明的薄膜，附着性强，与皮肤耦合效果好，释药快，具有延长药物的释放或扩散过程的作用，具有良好的治疗效果。

2)本发明的凝胶剂所用原料对人体安全性高且使用方法为局部外敷，对人体无毒副作用；另外，健康的东方人皮肤的pH在4.5至6.5之间，本凝胶制剂PH值在4.6-4.8之间，在皮肤适应的PH值范围之内，制剂内的各种成分均在安全范围之内，因此，本制剂对于皮肤没有刺激性，适宜外用。

3)本发明的凝胶剂原料易得，制备工艺简单，工业生产方便。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

以下结合具体实例，对本发明进行详细说明。

实施例1

准确称取卡波姆0.9克、维生素B1 600毫克、B6 400毫克、B12 6毫克、山梨酸钾0.5毫克、丙二醇2g、氮酮2g、去离子水93毫升，配置10％(w/v)的三乙醇胺溶液，按照下述步骤制备凝胶剂：

1)将称量好的卡波姆加入去离子水中，静置溶胀24小时，测PH值约3.6；

2)将称量好的氮酮与丙二醇均匀混合，测得PH值4.9；

3)向1)中加三乙醇胺，调节PH值至4.6-4.8；

4)向3)中加2)，搅拌均匀；

5)向4)中加称量好的山梨酸钾，搅拌均匀；

6)向5)中加入称量好的维生素B1和B6、B12搅拌均匀；

7)向6)中加10％(w/v)三乙醇胺，边加边搅拌，待将PH调至4.7，停止加入三乙醇胺，继续搅拌成均匀、透明度好的凝胶剂即得本发明的一种治疗带状疱疹的凝胶剂。

实施例2

准确称取卡波姆1.0克、维生素B1 500毫克、B6 500毫克、B12 5毫克、山梨酸钾0.5毫克、丙二醇2g、氮酮2g、去离子水93毫升，配置10％(w/v)的三乙醇胺水溶液，按照下述步骤制备凝胶剂：

1)将称量好的卡波姆加入去离子水中，静置溶胀24小时，测PH值约3.6；

2)将称量好的氮酮与丙二醇均匀混合，测得PH值4.9；

3)向1)中加三乙醇胺，调节PH值至4.6-4.8；

4)向3)中加2)，搅拌均匀；

5)向4)中加称量好的山梨酸钾，搅拌均匀；

6)向5)中加入称量好的维生素B1和B6、B12搅拌均匀；

7)向6)中加10％(w/v)三乙醇胺，边加边搅拌，待将PH调至4.7，停止加入三乙醇胺，继续搅拌成均匀、透明度好的凝胶剂即得本发明的一种治疗带状疱疹的凝胶剂。

实施例3

准确称取卡波姆0.8克、维生素B1 400毫克、B6 600毫克、B12 7毫克、山梨酸钾0.5毫克、丙二醇2g、氮酮2g、去离子水93毫升，配置10％(w/v)的三乙醇胺水溶液，按照下述步骤制备凝胶剂：

1)将称量好的卡波姆加入去离子水中，静置溶胀24小时，测PH值约3.6；

2)将称量好的氮酮与丙二醇均匀混合，测得PH值4.9；

3)向1)中加三乙醇胺，调节PH值至4.6-4.8；

4)向3)中加2)，搅拌均匀；

5)向4)中加称量好的山梨酸钾，搅拌均匀；

6)向5)中加入称量好的维生素B1和B6、B12搅拌均匀；

7)向6)中加10％(w/v)三乙醇胺，边加边搅拌，待将PH调至4.7，停止加入三乙醇胺，继续搅拌成均匀、透明度好的凝胶剂即得本发明的一种治疗带状疱疹的凝胶剂。

实施例4PH值对凝胶稳定性的影响检测

准确称取5组实施例2中的凝胶剂的制备原料，并按照实施例1中的凝胶剂的制备方法制备凝胶，在步骤6)中分别调节每组PH值为4.6，4.7，4.8，4.9和5.0，对应编号为1组，2组，3组，4组和5组，对每组凝胶剂分别进行机械稳定性、温度稳定性和有效期稳定性检测。

机械稳定性检测方法：取各组10g凝胶剂置于离心管中，分别以3000r/min的转速离心30min，取出观察凝胶剂状态。

温度稳定性检测方法：取各组10g凝胶剂置于离心管中密封，分别置于60℃的干燥箱中和-20℃的冰箱中均8小时，之后取出观察凝胶剂状态。

有效期稳定性检测方法：取各组10g凝胶剂置于离心管中密封，分别置于室温条件12个月，期间取出观察凝胶剂状态。

结果如下：第5组的凝胶剂在机械稳定性检测和温度稳定性检测后已分层，凝胶状态不再均一，并且出现浑浊现象；1组、2组、3组和4组的凝胶剂未出现分层，状态均一不浑浊；在有效期稳定性检测中，第5组的凝胶剂在不足六个月时即以分层，4组的凝胶剂在8个月时分层，1组、2组、3组的凝胶剂状态始终如一，因此可得出结论，在本发明的凝胶剂制备方法中，PH值对凝胶剂的稳定性有较大影响，因此，制备凝胶剂的最佳PH值取为1组、2组、3组的4.6-4.8，在此范围内的PH值更适应于人体皮肤表面的PH值，可以安全使用。

实施例5临床治疗效果检测

检测方法：设置临床实验组和临床对照组，每组选取100例临床患者，其中实验组的患者情况为：男42名，女58名，年龄分布为20-60岁，并且无其他病症干扰临床效果检测；对照组的患者情况为：男51名，女49名，年龄分布为20-60岁，并且无其他病症干扰临床效果检测。对每组按照患者患处不同又分为腰肋组、面颊组和四肢组三组。实验组对患者连续使用实施例2制备的凝胶剂10天，观察效果如表1，对照组对患者连续使用实施例2中不含B12的凝胶剂10天，观察效果如表2。

使用方法：将患者患处进行常规清洗后，将凝胶剂直接涂敷于患处，每日两次，重者三次。

疗效判定方法：痊愈：疼痛完全消失，功能活动恢复；有效：疼痛明显消失，功能活动改善，有时仍有阵发性疼痛；无效：疼痛减轻不明显。

表1 实验组临床效果检测

组别 例数 痊愈 有效 无效 有效率 腰肋组 34 29 4 1 97％ 面颊组 47 40 5 2 96％ 四肢组 19 16 2 1 95％

表2 对照组临床效果检测

组别 例数 痊愈 有效 无效 有效率 腰肋组 28 15 9 4 86％ 面颊组 54 36 11 7 87％ 四肢组 18 8 7 3 83％

由上述临床情况统计可知，本发明的的凝胶剂不同患处患者的有效率大于95％，相对于对照组有较大提高，可见，本发明的凝胶剂疗效较好，并且在临床治疗结束后，从100例患者中随机挑选50名患者跟踪观察两年，发现带状疱疹未复发。本发明的凝胶剂在患者涂敷于患处后半小时疼感减轻，3-5天水疱萎缩干瘪，甚至结疤，疼感消失，7-10天后，临床体征消失，患者痊愈。由此证明，本发明的凝胶剂治疗效果良好，且不易复发。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。