动物体内长期药效显著，预计未来2年内首条管线将进临床，再生胰岛移植或将功能性治愈胰岛素依赖型糖尿病？丨专访智新浩正
需要依赖外源胰岛素治疗的糖尿病统称 “胰岛素依赖型糖尿病”，此类患者均表现出严重胰岛功能衰退或完全丧失。胰岛素依赖型糖尿病主要包括两大类，分别是 1 型糖尿病（T1D）和 2 型糖尿病（T2D）晚期胰岛功能显著衰退类型。据统计，全球胰岛素依赖型糖尿病人数高达 1.2 亿以上。目前，在得到治疗的糖尿病患者中，血糖得到稳定控制的不到 1/4。此外，我国每年 100 万的肾衰竭患者中，30%-50% 由糖尿病引起。通常已出现胰岛功能损伤的糖尿病无法逆转和治愈，一旦患病，患者需要终身注射胰岛素，并经常监控血糖；其中严重的患者除了持续的高血糖外，还经常出现致命的低血糖状况，这类严重的胰岛素依赖型糖尿病俗称 “脆型糖尿病”。迄今为止，胰岛移植是最有可能治愈胰岛素依赖型糖尿病的有效方法。超过 50 年的临床研究表明，利用死者捐献的胰岛实施移植是治疗并治愈胰岛素依赖型糖尿病的有效方法。临床研究显示，60-70%经胰岛移植的病人在 5 年内可脱离胰岛素治疗。但是，胰岛移植的推广收到供体严重匮乏的制约，我国和美国每年只有几百例患者可以接受此类移植，且患者需要终生服用免疫抑制剂以防止免疫排斥。在此背景下，干细胞的体外定向分化技术为彻底治愈胰岛素依赖型糖尿病带来了新希望。21 世纪初，胚胎干细胞胰定向体外分化技术开始兴起，并不断走向成熟。基于这项技术，全球范围内涌现了 Viacyte（原名 Novacell）和 Semma（现为福泰医药子公司）等明星公司。在国内，智新浩正再生医学科技有限公司（简称 “智新浩正”）也正在利用其独特的定向分化体系，快速推进体外再造胰岛组织的产业化及临床应用研究。智新浩正由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新研究员主导创办，成立于 2019 年。据悉，该公司已经组建了专业团队，包括在药物研发、细胞疗法开发、药物申报等领域经验丰富的人才。现阶段，在获得相关知识产权的独占实施许可的条件下，该公司正基于程新实验室开发的 “新型人内胚层干细胞及其定向分化技术体系”，实现胰岛组织的体外再造及其产业化，包括再生胰岛细胞 / 组织药物开发。今年 9 月，智新浩正完成了近千万美元天使轮融资，由凯泰资本独家投资。“利用干细胞在体外再造胰岛组织，可根本解决供体胰岛严重匮乏的问题，为糖尿病的再生医学应用提供终极解决方案。这种方式还有望通过对再生胰岛的改造，从根本上解决异体胰岛移植的免疫排斥及自身免疫杀伤等问题。” 程新说。已入组 3 例患者，预计 2 年后首条管线进临床 I 期自上世纪初确认糖尿病的根本病因以来，至今仍然没有能完全治愈胰岛素依赖型糖尿病的方法，究其本源主要是没能从源头解决胰岛 β 细胞缺失或功能不全的问题。“我们的方法是通过体外再造胰岛组织，经异位移植后完全恢复患者丧失的胰岛功能。” 程新说。具体而言，是通过在体外定向诱导 “新型人内胚层干细胞”，使其逐步分化为成熟的胰岛组织，然后通过门静脉移植到患者肝脏中，在异位重建胰岛功能，恢复胰岛素实时正常分泌。“需要强调的一点是，我们在体外再生的是胰岛组织，而不仅仅是单纯的胰岛 β 细胞。这是非常关键的，因为组织中高度有序的结构是功能的基础，胰岛的关键结构对其功能发挥至关重要。在包括灵长类在内的高等动物中，胰岛中 α 细胞和 β 细胞的邻近关系是决定体内血糖设定点的关键结构基础，单一的 β 细胞无法实现血糖的生理调节功能。” 程新补充道。国际上开发胰岛细胞体外再生技术进展较快的两家公司分别是 Viacyte 和 Semma Therapeutics，这两家公司采用的的种子细胞均为胚胎干细胞。Viacyte 是一家成立近 17 年的干细胞药物公司，其研发重点是利用胚胎干细胞定向分化为 “胰腺前体细胞”（pancreatic progenitors），经包囊化后移植治疗 T1D。这些被包裹在生物材料制成的 “信封”（包囊）中的胰腺前体细胞需要在体内进一步分化才能发育成胰岛细胞。Semma Therapeutics 由著名发育及干细胞生物学家、哈佛大学教授、Douglas Melton 博士于 2014 年创办，后被收购。该公司一方面推进胚胎干细胞分化来源的胰岛组织移植到患者肝脏部位，恢复胰岛素生产功能；另一方面，也在开发一种可以递送和保护移植细胞免受免疫排斥的装置。“我们的方式虽与 Semma Therapeutics 的方式相似，但具有独特的核心技术优势。首先，我们选择了更为安全、高效以及在发育路径上更接近胰岛的种子细胞 ——“新型人内胚层干细胞系”，它克服了多能干细胞在体内潜在成瘤的瓶颈，并且在分化效率上得到大幅提高；其次，我们具有基于新型人内胚层干细胞的独特分化技术体系。” 程新说。现阶段，该公司的主攻方向是胰岛组织再造的产业化及临床应用。针对胰岛体外再造体系，智正浩新有两种开发策略：一是 “通用型” 再生胰岛，主要针对可使用免疫抑制的患者，包括糖尿病肾病并发并已施行肾移植的患者以及严重（脆型）T1D 患者；二是患者个体化再生胰岛，可广泛适用于血糖控制不良的胰岛素依赖型糖尿病。此外，该公司还在开发可不被免疫系统识别的 “真正通用型” 胰岛组织再造体系。据程新介绍，在免疫缺损型的糖尿病小鼠模型中，体外再造的人胰岛组织可以在肾包囊下存活 8 个月以上。移植再生胰岛后，一个月内小鼠血糖开始明显下降，2/3 的小鼠 2 个月内血糖恢复到正常水平；在糖尿病猴的模型中，体外再造的人胰岛组织经门脉移植到肝脏后，在降低胰岛素用量的条件下，可显著降低空腹血糖水平。值得一提的是，目前已有 3 例受试者入组研究者发起的自体体外再造胰岛移植治疗胰岛素依赖型糖尿病的临床试验，其中第一例受试者目前临床观察效果喜人，具体情况将于近期发布。“目前正在建中试生产线，预计在研管线 2023 年年底获得 IND，2024 年进入临床 I 期。”100 多年来，科学家们一直在不断深入研究底层机制和技术，开发安全有效的糖尿病治疗方法，包括 9 类糖尿病治疗性药物、胰腺及胰岛移植等。通常，治疗糖尿病的药物主要分为胰岛素及其类似物、化学口服降糖药、GLP-1 受体激动剂三类。在治疗性药物上，国内研发进展相对落后，诺德、礼来、赛诺菲等跨国药企占据了国内胰岛素市场近 7 成份额，现已上市的 GLP-1 受体激动剂，跨国大药企同样占据了半壁江山。“中国在糖尿病治疗领域起步很早，早在 1965 年首次合成了结晶牛胰岛素，但在后续 GLP 激动剂等药物开发上表现并不突出。不过，目前在干细胞胰岛定向分化上，我们与国际同行齐头并进，甚至会超越国际水平。” 程新说。程新继续补充道，无论是二甲双胍或 GLP 受体激动剂，还是注射胰岛素都是缓解糖尿病症状的手段，目前还没有根治性方法。糖尿病有多种分型，不同的亚型需要不同的根治方法，未来治愈糖尿病的疗法将会相继出现。我认为，根治性的技术将会出现在新领域，胰岛体外再造等新技术将为根治糖尿病带来新希望，这种方式具有很大的应用前景。“我认为胰岛体外再造是一项革命性的突破，是糖尿病疗法开发过程中的一个重要里程碑。通过异位移植体外再造组织，可根本重建胰岛功能，必将成为非常重要的糖尿病根治手段；它与现有的糖尿病药物相比，在机理、方法和疗效等方面都有根本区别。”上文提到福泰制药旗下的再生胰岛移植管线已经进入临床 I 期阶段，首例受试者在移植再生胰岛 90 天后，患者开始逐步恢复胰岛素生产能力，同时每天胰岛素使用量也减少了 91%。20 载沉浮，随着干细胞胰向体外分化的基础研究不断取得进展，胰岛体外再造的产业化也得以不断推进和验证。不过，目前尚无相关体外再生胰岛候选疗法获批上市。“产业化阶段，如果胰岛体外再造技术要真正应用于临床病人，还有很多问题需要关注和破解。” 程新说。他告诉生辉，在产业化阶段，临床应用的首要问题就是安全性，没有安全性，有效性也就无从谈起。安全性不仅包括细胞、组织本身的安全性，同时也包括移植过程中的潜在风险，因此临床研究的规范化也是重中之重；从再生胰岛移植本身来看，它在体内存活的关键参数就是血管化。通常来说，移植的胰岛只要能够及时实现血管重建，就有可能在体内存活并发挥正常功能；对胰岛移植部位和移植方法的研究也有待于进一步深入。这些暂时还没有定论，现在，大量临床研究表明将胰岛移植到肝脏里面是一个相对安全和有效的选择；此外，再生胰岛移植的免疫学问题也是非常重要的研究热点。移植的再生胰岛需要面对两个免疫攻击的场景：一是异体移植面临的排异问题，二是 T1D 中的自身免疫攻击问题。考虑合理利用免疫抑制剂解决免疫攻击的同时，还必须考虑免疫抑制剂对患者造成的潜在风险。“针对 1 型糖尿病的自身免疫攻击，其致病机理的研究亟待相关体外模型的开发；同时，关于自体再造胰岛移植后自体免疫攻击的研究也将为 T1D 的再生医学疗法提供第一手数据。最后，开发不被免疫系统识别的 “真正通用型” 再生胰岛，是解决免疫攻击的终极手段。” 程新说。还有一个非常关键的问题是成药规律，涉及如何把细胞及组织的产业化做好的一个过程。如何将新生的细胞药物与传统药物的成药思路及途径统一起来，根据 “和而不同” 的原则将细胞药物的质控和规则做好，这也是一个挑战。成药还涉及基础研究工作如何真正实现产业化并变成产品。而再生胰岛的生产体系相比传统药物或者通常的细胞药物更为复杂，因此需要面对更大的挑战。程新也透露了智新浩正的产业化发展规划，在融资方面，我们根据当前临床研究数据进一步扩大融资；在管线进展方面，我们首条管线通用型胰岛组织，适用于严重的胰岛素依赖型糖尿病患者；第二条是个体化再生胰岛；第三条管线是真正通用型的再生胰岛组织，适用于血糖控制不良的胰岛素依赖型糖尿病患者。我们最终的目标是根治糖尿病。- Cheng X, Tiyaboonchia A, Gadue P. Endodermal Stem Cell Populations Derived from Pluripotent Stem Cells. (2013) Curr Opin Cell Biol. 25(2): 265-271.
- Cheng X, Ying L, Lu L, Galvão AM, Mills JA, Lin HC, Kotton DN, Shen SS, Nostro MC, Choi JK, Weiss MJ, French DL, Gadue P. Self-Renewing Endodermal Progenitor Lines Generated from Human Pluripotent Stem Cells. (2012) Cell Stem Cell. 10(4): 371–384.
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