对于计算机等高科技产品而言，芯片就好比人类的 “大脑”， 负责接收信息，发出指令，控制和指挥运行等。不限于高科技产品，科学家们越来越多将芯片用作人体器官再造的载体，将人体器官集成在一个芯片上。 这就是常说的器官芯片（Organ-on-a-chip），这是一种建立在微流控芯片上的人体器官仿生系统，通常只有一个存储卡大小。器官芯片是一门多学科高度交叉的前沿技术，涵盖了物理、化学、生物学、材料学、工程学和微机电等多个学科。2016 年，器官芯片技术入选了 2016 年世界经济论坛 “十大新兴技术之一”。 器官芯片包括单器官芯片和多器官芯片两大类，前者包括常见的肺芯片、心脏芯片、肝脏芯片以及肠芯片等。后者近年来陆续看到相关报道，发展较慢，这也是器官芯片发展技术的重要趋势，即实现 “human-on-a-chip”，在载玻片大小的芯片上构建出整个人体系统。 理论上讲，这种芯片能够在体外模拟人体组织器官的结构功能以及器官之间的联通，在医学研究、疾病模拟、新药研发、毒性预测、个性化治疗等方面具有广泛的应用潜力。 图 | 器官芯片在药物开发不同阶段的应用（来源：Nature Reviews Drug Discovery ） “在新药研发场景下，目前这些器官芯片的应用主要集中于临床前研究和测试中。 从本质上看，器官芯片未来还有可能代替人体临床试验。 ” 东南大学苏州医疗器械研究院 研发总监，东南大学生物电子学国家重点实验室 副教授陈早早博士说。 器官芯片的发展经历了哪些阶段？ 目前行业的发展现状如何？ 尚待解决的问题还有哪些？ 仿真度更高，可在体外精准模拟人体器官 常见的疾病模型包括细胞和动物模型，这也是绝大多数药物进入临床研究的必修课。然而，无论是单层细胞培养方式，还是动物试验，或多或少存在难以反映真实响应、种属差异等问题。 长久以来，疾病模型始终无法精确模拟出真正的人体系统，当前还没有能够很好模拟人体系统的疾病模型。根据 FDA 的调查数据，约 92% 在动物试验中证明了安全有效性的药物，却在临床试验中失败。 在此背景下，借助半导体加工工 艺以及微流控技术的发展， 人体器官芯片技术应运而生，并得到迅速发展。 器官芯片的目的是在一个生物芯片上构建迷你仿真人体组织，实现在体外精准模拟人体器官。“ 基于人体细胞和组织构建的器官芯片，在对人体仿真性上，已经超过细胞模型，并将逐渐发展到比动物模型更好。 ” 陈早早说。 2000 年左右，早期器官芯片的雏形研究开始陆续出现。直到 2010 年前后，器官芯片技术开始从真正意义上走上发展的快车道。 2010 年，哈佛大学韦斯生物工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering ）Donald E Ingber 在 Science 上发文，他们开发出了一片能够自由呼吸的人工肺，首次在芯片中模拟了器官表皮细胞的微环境。据悉，这是世界上 首个 人体肺器官芯片模型，也是初具人体结构功能的器官芯片。 此后，多种组织器官芯片研究陆续面世，包括肝芯片、肾芯片、血脑屏障芯片、血管芯片、肠芯片等。这些类型的器官芯片为肝脏、肾脏功能研究，脑瘤等研究和药物研发提供了一种新思路。 不过，大部分人体生理反应往往涉及更多介质循环和不同组织间相互作用，单器官芯片无法全面反映出机体器官功能的复杂性、完整性以及功能变化，在具体应用中存在一定局限性。进一步模拟出人体的复杂结构，将多种器官组织连接起来的复杂多器官芯片也日渐发展起来。 “王冠上的宝石” “如果把单器官芯片比作是 '王冠’，那么多器官芯片（Multi-Organ-Chip, MOC）就是 '王冠上的宝石’。”陈早早指出。多器官芯片技术是器官芯片技术真正实现 “Human-on-a-chip ” 终极目标最为关键的一步。 顾名思义 ，多器官芯片，就 是把多种不同器官和组织的细胞培养在芯片上，然后通过微通道连接起来，集成一个相互作用的系统，从而模拟整个系统中器官和组织的不同功能。公开资料显示，目前科学家们已经构建出了肠 - 肾芯片、肝 - 肠芯片、心 - 肝芯、神经 - 肌肉芯片、皮肤 - 肝脏等器官共培养的多器官芯片。 2015 年，德国柏林工业大学生物技术系 Ilka Maschmeyer 和 Uwe Marx 等人开发出了一种 肠道、肝脏、皮肤和肾脏 等器官共培养的多器官芯片，该系统在共培养的 28 天内维持了这四个器官的功能。Uwe Marx 是德国器官芯片公司 TissUse GmbH 的科学创始人兼 CSO，他曾在柏林工业大学领导 “多器官芯片” 开发项目。 2016 年， 英国器官芯片公司 CN Bio Innovations 首次公布了连接 7 个主要器官的芯片，高度模拟人体生理系统功能 。 2020 年 3 月，Wyss 研究院发文介绍将包括肺、肠、心脏、肾脏、肝脏等 10 个不同的器官芯片完整集合至 Interrogator 系统，且该系统在 3 周内维持功能。 与单器官器官芯片相比，这类多器官芯片更能够反映出人体器官功能的复杂性、功能变化、相互作用关系、完整性等等。 也就是说，多器官芯片在新药研发以及研究中更具有应用价值，意义更大。 多器官芯片除了能够观察到某种药物对不同器官的作用，还可以观察到这类药物对于不同器官产生的副作用，以及对整个系统的影响和治疗效果。 然而，摘取多器官芯片这颗宝石并不容易，真正兼具功能和时效性的复杂多器官芯片更是凤毛麟角。“ 通常单器官芯片维持功能的时间比较长，而多个器官集成共培养时，器官芯片发挥功能的时效性比较短，基本上只能维持一周左右。 ” 陈早早说。 产业化还处于早期阶段 在学术不断取得进展的同时，世界各地对于器官芯片产业发展的政策支持力度也在持续加大。2011 年，美国政府率先启动器官芯片计划，NIH、国防部与 FDA 投入 1.4 亿美元研发资金，2017 年 FDA 宣布测试肝脏芯片；随后欧洲国家也相继加大对器官芯片的投入。 2019 年 9 月，美国环境保护署（EPA）宣布将在 2035 年前最大限度地减少进行或资助哺乳动物研究，并推行替代方法。在发展蓝图中，他们提出的两种解决方法分别是计算模拟和器官芯片。与此同时，FDA 也在推行器官芯片体外模拟试验，试行利用器官芯片积累的 PD/PK 数据进行新药申报工作。 政策利好形势，也进一步促进该领域的发展。 根 据市场研究公司 Research Dive 的数据，到 2028 年，预计全球器官芯片市场规模将从 2021 年的 5464 万美元增长至近 7 亿美元，年复合增长率约为 37.6%。其中，在药物筛选场景下的器官芯片发展势头更具有前景。 “整体来看，器官芯片行业处于一种自上而下的推进模式，从前期的积累到产生越来越多的应用，这是一个不断渗透的过程。绝大多数药厂都在推进器官芯片应用，相信在某个节点上很快就会出现爆发式发展。 ” 陈早早告诉生辉。 从产业化进展来看， 目前，多器官芯片成熟度不高，还处于实验室研发和突破阶段，而单器官芯片的应用已经越来越多了。 “单器官芯片市场将持续发展，而多器官芯片经过一定学术突破和发展，也会为越来越多药厂接受，相信未来其会有更广阔的应用场景。” 陈早早说。 公开资料显示，包括罗氏、阿斯利康、诺华、辉瑞等在内的制药大厂基本都已经在利用器官芯片模拟体外试验。国内恒瑞医药、先声药业等公司也在应用器官芯片进行新药研发。 不过陈早早强调，整个器官芯片的产业化应用还处于早期阶段，现在采用的器官芯片复杂程度各异，仿真度也有待优化，行业还需要不断进阶。 从地域来看，根据 The Business Research 的数据，北美是器官芯片最大的市场，2020 年北美市场占据全球市场的 55.7%，紧随其后的是欧洲、亚洲以及其他地区。其中，亚洲可能成为器官芯片市场增长最快的地区。 相应地，在研究和政策的助推下，欧美器官芯片公司起步早，公司数量也比较多，转化落地已初具规模。而国内器官芯片行业比较初期，主要以科研院所研发为主，相关公司也以高校孵化为主。 以 “Organs-on-chips” 为关键词，可以从 CB Insights 上搜索到 17 家欧美公司，包括 Emulate 和 Mimetas 等。 Emulate 是器官芯片领域的领跑者，2013 年从哈佛大学 Wyss 研究所分拆独立运营。去年 7 月，该公司获 8200 万美元 E 轮融资，总融资金额约为 2.25 亿美元。Emulate 从 Wyss 研究所获得技术授权，其团队现已经推出了肺、肠、肝、肾的芯片，以及皮肤、眼睛、和血脑屏障系统。2020 年 3 月，WHO 宣布，Emulate 为羟氯喹的临床试验提供肺芯片。 在国内，2017 年和 2018 年科技部连续设立了两个和器官芯片相关的国家重点研发计划，分别是由上海中医药大学牵头的“基于器官芯片技术的中药安全性有效性评价体系”，以及由东南大学牵头的“人体器官芯片的精准介观测量”。国内器官芯片领域的公司包括大橡科技和艾玮得生物等。 器官芯片领域将会出现自己的 “Illumina” “现在，越来越多的大药厂已经非常推崇器官芯片了，我觉得未来 3-5 年之内器官芯片的规模化应用会取得突破。” 陈早早总结道。 不过，他也提到在产业化应用不断提高的同时，器官芯片真正实现更广泛应用，还有多个难题需要正视和解决。 首先需要考虑的是仿真度问题， 也就是怎样精准模拟人体器官的问题，这是器官芯片最本质的问题，也是该技术存在的意义所在。 目前，市场上大部分芯片还是处于第一代和第二代芯片， 以微流体结合的简单细胞培养为主， 整体还比较初级 ， 复杂程度和仿真度还不够。 从这个角度来看，需要从细胞外基质、流体环境控制等多个芯片指标提高体系的仿真度。 其次，是器官芯片自动化的问题 ，高通量药物筛选体系下，实现器官芯片自动化是必然趋势。 其中包括、芯片自动化培养、仪器自动化、自动化分析检测等等。 比如说，美国 Emulate 正在开发自动化体系，还有一些公司合作进行器官芯片的三维自动化识别。 再者， 器官芯片也在向无需离体检测、在线实时动态检测等方向发展，这也是器官芯片未来的一大发展方向。 2021 年 4 月，哈佛大学助理教授 Y Shrike Zhang 团队在 Nature 上在线发表了一项关于器官芯片的电化学生物传感器集成研究。他们将微电极功能化、生物标志物检测和传感器再生三大功能整合在一起，实现了对动态指标的实时检测。 东南大学顾忠泽院长团队在器官芯片实时动态检测方面也取得一系列进展，其牵头承担的 “人体器官芯片的精准介观测量” 从化学法、电学法、光学法等方面实现了对器官芯片多模态、跨尺度的实时动态检测。据悉，这为器官芯片在各领域的深度应用积累了技术储备，也将有利于器官芯片标准的制定。 器官芯片标准化又是该领域迫切需要解决的另一大问题 。 陈早早指出，与基因测序早期阶段比较相似，器官芯片正处于一个群雄割据的时代，全球范围内尚未建立统一、完备的评判标准。标准不一样，各个芯片厂家做出的结果不同，也就难以比较芯片质量。 他继续补充， 未来，器官芯片会成为一个统一的江湖，会有越来越多的统一标准出来。正如基因测序领域陆续推出各种各种标准一样，器官芯片领域可能会陆续出现引领行业的公司，甚至会出现自己领域内的 “Illumina”。 当前，国内外都在建立器官芯片的标准，规范行业发展，包括欧美多家头部药企成立了非营利组织 IQ 联盟（Innovation and Quality Consortium），中国的科研机构 和企业 也在推进相关标准的建立。 此前，在第四届国际“类器官和器官芯片论坛”上，美国器官芯片联盟的总负责人、 NIH 的 Danilo A. Tagle 博士对于建立器官芯片的国际 ISO 标准向全球的从业者发出了倡议。目前中国生物医学工程学会也已批准了筹建“类器官与器官芯片”分会并即将在今年 3 月成立。
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