伴随着 CAR-T 细胞治疗临床研究积极结果的逐渐出现,资本流向细胞免疫治疗领域的势头也不断增强。
近日,总部位于旧金山的细胞疗法初创公司 Indapta Therapeutics (以下简称 “Indapta”)宣布完成 5000 万美元 A 轮融资,所获资金将用于加速推进其在研的通用型同种异体 G-NK 细胞治疗平台的临床前研究工作,用于多种癌症的治疗,该轮融资由 RA Capital Management、LP、Vertex Ventures HC 以及 Leaps by Bayer(拜耳公司影响力投资部门)共同领投。
公布此次融资消息的同时,Indapta 还宣布了细胞疗法先驱 Mark Frohlich 加入,并担任公司新一任 CEO 职务的消息。Frohlich 拥有超过 25 年细胞免疫疗法开发经验,此前,Frohlich 曾先后在 Dendreon 负责癌症疫苗开发,以及在朱诺医疗参与 CAR-T 细胞疗法 Breyanzi 的开发,他所领导的临床团队开发的癌症疫苗 Provenge 为最早一批上市的癌症免疫治疗产品,Breyanzi 已获 FDA 批准上市。
担任 Indapta 的 CEO 一职后,Frohlich 将负责带领团队推进现有的 G-NK 细胞治疗平台在临床中对于多发性骨髓瘤和淋巴瘤的研究测试。Frohlich 表示,“加入 Indapta,是因为我相信它的 NK 细胞治疗平台是真正具有差异性的,而且该平台的临床前数据非常引人注目。很高兴接下来我将带领这项细胞疗法技术向临床推进,我们有潜力证明这一疗法可使患者受益,且不会产生类似于目前已批准的细胞疗法的毒性,非常期待用我过去 20 年积累的经验帮助该疗法的继续开发。”
G-NK + 单抗,拥有更强的免疫杀伤能力
Indapta 由 Guy DiPierro 和 Ronald Martell 在 2017 年联合创办,不同于大多数在研的 NK 细胞疗法,基于加州大学戴维斯分校和斯坦福大学科学家的研究积累,该公司开发了通用型同种异体的 FcRγ 缺乏型 NK 细胞(G-NK 细胞)治疗平台,通过结合靶向肿瘤的单克隆抗体,实现高于传统 NK 细胞产生的肿瘤 “杀伤” 能力,为血液瘤、实体瘤、病毒感染等疾病的治疗提供更加有效的方案。
NK 细胞,全称为自然杀伤细胞(Natural killer Cell),是机体内天生的免疫细胞,通常情况下,成熟的 NK 细胞可通过其自身表达的 FcRγ 和 CD3ζ 与肿瘤和病毒感染细胞连接实现自身的激活,释放细胞毒性粒子并迅速产生细胞因子,帮助宿主抵抗病毒感染和恶性肿瘤。
然而,有研究资料显示,在约 1/3 健康人体的外周血样本中存在 FcRγ 缺乏型 NK 细胞,这类 NK 细胞可以表达正常水平的 CD3ζ,但缺乏 FcRγ 的表达。
与表达 FcRγ 的 NK 细胞相比,G-NK 细胞对肿瘤靶标的反应性较差(免疫刺激因子的产生减少),但与 CD16 交联后,FcRγ 缺乏型 NK 细胞可以释放出多于传统 NK 细胞的免疫刺激因子,展现更强的免疫杀伤能力。
因此,G-NK 细胞被认为是能够更好杀死被治疗性抗体标记的癌细胞工具。
图丨G- NK 细胞表现出增强的 CD16 交联响应能力(来源:International Immunology)
为将这一技术应用于临床使肿瘤患者受益,Indapta 开发了通用型同种异体 G-NK 细胞治疗平台。公司官网显示,其专有的技术工艺可以实现 G-NK 细胞的分离和扩增,并提高 G-NK 细胞的功能以及在体内存活的时间。
小鼠平均肿瘤负荷可降低 99.9%
目前,全球已批准包括 daratumumab、elotuzumab 在内的多款治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物,然而,因传统的 NK 细胞也具有表达单克隆抗体药物靶标(CD38)的属性,在消除肿瘤细胞的同时高表达 CD38 的 NK 细胞也将迅速消耗。所以,由此引发的耐药性问题仍为治疗持久起效的一大阻碍。Indapta 发现,分离得到的 G-NK 细胞上存在的 CD38 要明显少于传统的 NK 细胞。他们认为,除具备更强的免疫杀伤能力外,G-NK 细胞与已获批的 daratumumab 联用,可降低多发性骨髓瘤患者出现耐药这一现象。2021 年 8 月 12 日,Indapta 在 Blood Advances 上公布了其 G-NK 细胞疗法用于治疗多发性骨髓瘤的临床前研究数据。他们在小鼠模型中分别比较了 G-NK 细胞和传统 NK 细胞与已获得美国 FDA 批准的治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物 daratumumab 联合使用的效果,daratumumab 是一种人源化的、抗 CD38 IgG1 的单克隆抗体药物。测试结果显示,G-NK 细胞 + daratumumab 治疗的多发性骨髓瘤小鼠总生存率优于用传统 NK 细胞与 daratumumab 的联用,G-NK + daratumumab 治疗的小鼠平均肿瘤负荷降低 99.9%,治疗 5 周后,在 7 只多发性骨髓瘤小鼠中,有 5 只小鼠已没有可检测到的肿瘤。图丨传统 NK 细胞、G-NK 分别与 daratumumab 联用效果对比(来源:Blood Advances)另一方面,因 G-NK 细胞中抗凋亡蛋白的表达升高,Indapta 还对比了 G-NK 细胞与传统的 NK 细胞联合 daratumumab 使用在患多发性骨髓瘤小鼠体内存在的持久性,结果显示,与传统 NK 细胞相比,G-NK + daratumumab 在小鼠体内可检测到的时间显著增长。图 | G-NK 细胞与 cNK 细胞联合 daratumumab 在小鼠体内作用的持久性对比(来源:Blood Advances)Indapta 认为,这种以抗体为导向的 G-NK 细胞疗法,可应用于临床治疗癌症。此前报道显示,该公司计划在今年启动该疗法的临床试验研究,已与多发性骨髓瘤研究基金会达成合作伙伴关系。总裁兼首席执行官表示,Indapta 的 G-NK 细胞疗法是一项具有潜在变革性的、有前途的新型 NK 细胞疗法。此次 Frohlich 加入后,也将带领公司加速将其 G-NK 细胞疗法推向临床。其实,以 CAR-T、CAR-NK 等为代表的,通过 “训练” 人体免疫系统识别并消灭致病因子的免疫治疗手段,因副作用小、疗效持久等优势,在近年来正在成为 “新一代” 疾病解决方案。新兴的免疫治疗方案为针对癌症开发,无论是 CAR-T 还是 CAR-NK 疗法,实质都是通过将嵌合抗原受体(CAR)导入到免疫细胞中,使 T 细胞或 NK 细胞具有肿瘤特异性识别能力,进而通过 T 细胞或 NK 细胞与生俱来的 “攻击性” 靶向杀死肿瘤细胞。然而,由于 CAR-T 疗法针对实体瘤效果有限,以及应用过程中将产生细胞因子风暴、脱靶效应、神经系统毒性等不良反应的弊端,机体内的 NK 细胞成为研究者们的又一方向。与 CAR-T 细胞疗法相比,NK 细胞疗法可以靶向多种致病性抗原,具有更强的细胞毒性;可以被更好地控制,极大减轻细胞因子风暴的风险;NK 细胞来源广泛,无需依赖患者自身特异性免疫细胞。此外,有业内人士表示,与 T 细胞相比,NK 细胞可以识别大量转化和感染的细胞,而不依赖于单个抗原的呈递。这意味着,用 NK 细胞治疗可以绕过基于 T 细胞治疗的耐药机制。并且,作为体内先天的免疫细胞,NK 细胞可以分泌促炎性趋化因子和细胞因子,以招募和激活由 T 细胞和 B 细胞组成的身体适应性免疫系统,实现又一波抗击肿瘤的反应,形成持久效应。- https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/15/3021/476502/Fc-RI-negative-NK-cells-persist-in-vivo-and
- https://academic.oup.com/intimm/article/24/12/793/821943?login=true
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