伴随着 CAR-T 细胞治疗临床研究积极结果的逐渐出现，资本流向细胞免疫治疗领域的势头也不断增强。
近日，总部位于旧金山的细胞疗法初创公司 Indapta Therapeutics （以下简称 “Indapta”）宣布完成 5000 万美元 A 轮融资，所获资金将用于加速推进其在研的通用型同种异体 G-NK 细胞治疗平台的临床前研究工作，用于多种癌症的治疗，该轮融资由 RA Capital Management、LP、Vertex Ventures HC 以及 Leaps by Bayer（拜耳公司影响力投资部门）共同领投。
公布此次融资消息的同时，Indapta 还宣布了细胞疗法先驱 Mark Frohlich 加入，并担任公司新一任 CEO 职务的消息。Frohlich 拥有超过 25 年细胞免疫疗法开发经验，此前，Frohlich 曾先后在 Dendreon 负责癌症疫苗开发，以及在朱诺医疗参与 CAR-T 细胞疗法 Breyanzi 的开发，他所领导的临床团队开发的癌症疫苗 Provenge 为最早一批上市的癌症免疫治疗产品，Breyanzi 已获 FDA 批准上市。
担任 Indapta 的 CEO 一职后，Frohlich 将负责带领团队推进现有的 G-NK 细胞治疗平台在临床中对于多发性骨髓瘤和淋巴瘤的研究测试。Frohlich 表示，“加入 Indapta，是因为我相信它的 NK 细胞治疗平台是真正具有差异性的，而且该平台的临床前数据非常引人注目。很高兴接下来我将带领这项细胞疗法技术向临床推进，我们有潜力证明这一疗法可使患者受益，且不会产生类似于目前已批准的细胞疗法的毒性，非常期待用我过去 20 年积累的经验帮助该疗法的继续开发。”
G-NK + 单抗，拥有更强的免疫杀伤能力
Indapta 由 Guy DiPierro 和 Ronald Martell 在 2017 年联合创办，不同于大多数在研的 NK 细胞疗法，基于加州大学戴维斯分校和斯坦福大学科学家的研究积累，该公司开发了通用型同种异体的 FcRγ 缺乏型 NK 细胞（G-NK 细胞）治疗平台，通过结合靶向肿瘤的单克隆抗体，实现高于传统 NK 细胞产生的肿瘤 “杀伤” 能力，为血液瘤、实体瘤、病毒感染等疾病的治疗提供更加有效的方案。
NK 细胞，全称为自然杀伤细胞（Natural killer Cell），是机体内天生的免疫细胞，通常情况下，成熟的 NK 细胞可通过其自身表达的 FcRγ 和 CD3ζ 与肿瘤和病毒感染细胞连接实现自身的激活，释放细胞毒性粒子并迅速产生细胞因子，帮助宿主抵抗病毒感染和恶性肿瘤。
然而，有研究资料显示，在约 1/3 健康人体的外周血样本中存在 FcRγ 缺乏型 NK 细胞，这类 NK 细胞可以表达正常水平的 CD3ζ，但缺乏 FcRγ 的表达。
与表达 FcRγ 的 NK 细胞相比，G-NK 细胞对肿瘤靶标的反应性较差（免疫刺激因子的产生减少），但与 CD16 交联后，FcRγ 缺乏型 NK 细胞可以释放出多于传统 NK 细胞的免疫刺激因子，展现更强的免疫杀伤能力。
因此，G-NK 细胞被认为是能够更好杀死被治疗性抗体标记的癌细胞工具。
图丨G- NK 细胞表现出增强的 CD16 交联响应能力（来源：International Immunology）
为将这一技术应用于临床使肿瘤患者受益，Indapta 开发了通用型同种异体 G-NK 细胞治疗平台。公司官网显示，其专有的技术工艺可以实现 G-NK 细胞的分离和扩增，并提高 G-NK 细胞的功能以及在体内存活的时间。
小鼠平均肿瘤负荷可降低 99.9%
目前，全球已批准包括 daratumumab、elotuzumab 在内的多款治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物，然而，因传统的 NK 细胞也具有表达单克隆抗体药物靶标（CD38）的属性，在消除肿瘤细胞的同时高表达 CD38 的 NK 细胞也将迅速消耗。所以，由此引发的耐药性问题仍为治疗持久起效的一大阻碍。Indapta 发现，分离得到的 G-NK 细胞上存在的 CD38 要明显少于传统的 NK 细胞。他们认为，除具备更强的免疫杀伤能力外，G-NK 细胞与已获批的 daratumumab 联用，可降低多发性骨髓瘤患者出现耐药这一现象。2021 年 8 月 12 日，Indapta 在 Blood Advances 上公布了其 G-NK 细胞疗法用于治疗多发性骨髓瘤的临床前研究数据。他们在小鼠模型中分别比较了 G-NK 细胞和传统 NK 细胞与已获得美国 FDA 批准的治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物 daratumumab 联合使用的效果，daratumumab 是一种人源化的、抗 CD38 IgG1 的单克隆抗体药物。测试结果显示，G-NK 细胞 + daratumumab 治疗的多发性骨髓瘤小鼠总生存率优于用传统 NK 细胞与 daratumumab 的联用，G-NK + daratumumab 治疗的小鼠平均肿瘤负荷降低 99.9%，治疗 5 周后，在 7 只多发性骨髓瘤小鼠中，有 5 只小鼠已没有可检测到的肿瘤。图丨传统 NK 细胞、G-NK 分别与 daratumumab 联用效果对比（来源：Blood Advances）另一方面，因 G-NK 细胞中抗凋亡蛋白的表达升高，Indapta 还对比了 G-NK 细胞与传统的 NK 细胞联合 daratumumab 使用在患多发性骨髓瘤小鼠体内存在的持久性，结果显示，与传统 NK 细胞相比，G-NK + daratumumab 在小鼠体内可检测到的时间显著增长。图 | G-NK 细胞与 cNK 细胞联合 daratumumab 在小鼠体内作用的持久性对比（来源：Blood Advances）Indapta 认为，这种以抗体为导向的 G-NK 细胞疗法，可应用于临床治疗癌症。此前报道显示，该公司计划在今年启动该疗法的临床试验研究，已与多发性骨髓瘤研究基金会达成合作伙伴关系。总裁兼首席执行官表示，Indapta 的 G-NK 细胞疗法是一项具有潜在变革性的、有前途的新型 NK 细胞疗法。此次 Frohlich 加入后，也将带领公司加速将其 G-NK 细胞疗法推向临床。其实，以 CAR-T、CAR-NK 等为代表的，通过 “训练” 人体免疫系统识别并消灭致病因子的免疫治疗手段，因副作用小、疗效持久等优势，在近年来正在成为 “新一代” 疾病解决方案。新兴的免疫治疗方案为针对癌症开发，无论是 CAR-T 还是 CAR-NK 疗法，实质都是通过将嵌合抗原受体（CAR）导入到免疫细胞中，使 T 细胞或 NK 细胞具有肿瘤特异性识别能力，进而通过 T 细胞或 NK 细胞与生俱来的 “攻击性” 靶向杀死肿瘤细胞。然而，由于 CAR-T 疗法针对实体瘤效果有限，以及应用过程中将产生细胞因子风暴、脱靶效应、神经系统毒性等不良反应的弊端，机体内的 NK 细胞成为研究者们的又一方向。与 CAR-T 细胞疗法相比，NK 细胞疗法可以靶向多种致病性抗原，具有更强的细胞毒性；可以被更好地控制，极大减轻细胞因子风暴的风险；NK 细胞来源广泛，无需依赖患者自身特异性免疫细胞。此外，有业内人士表示，与 T 细胞相比，NK 细胞可以识别大量转化和感染的细胞，而不依赖于单个抗原的呈递。这意味着，用 NK 细胞治疗可以绕过基于 T 细胞治疗的耐药机制。并且，作为体内先天的免疫细胞，NK 细胞可以分泌促炎性趋化因子和细胞因子，以招募和激活由 T 细胞和 B 细胞组成的身体适应性免疫系统，实现又一波抗击肿瘤的反应，形成持久效应。- https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/15/3021/476502/Fc-RI-negative-NK-cells-persist-in-vivo-and
- https://academic.oup.com/intimm/article/24/12/793/821943?login=true
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