近年来，靶向蛋白质降解剂正在成为药物研发的主流。
近日，蛋白降解剂开发初创 TRIANA Biomedicines（以下简称 “TRIANA”）宣布完成 1.1 亿美元 A 轮融资，由 Lightspeed Venture Partners 和公司的种子轮投资者 RA Capital Management 和 Atlas Venture 共同领投，Pfizer Ventures 等参投。
通稿称，融资金额将用于建立一个潜在 “best-in-class” 可扩展的技术平台，发现和开发分子胶。TRIANA 平台的目标是生成稳定两种蛋白之间预先存在的相互作用，或产生新相互作用的产品，改变疾病靶点的功能。该公司总裁兼首席执行官 Patrick Trojer 博士表示，这笔资金应该会维持公司运营到 2025 年，并宣称所研发药物将专注于肿瘤领域。
靶向蛋白质降解剂可以分为两大类，第一类是依赖泛素 - 蛋白酶体（UPS，Ubiquitin-Proteasome System）途径进行作用的双功能分子降解剂 PROTAC 和 “分子胶”（molecular glue）；第二类是依赖溶酶体降解系统，通过自噬和内吞作用来实现蛋白降解。
图 | 分子胶（来源：today.duke）
UPS 是细胞内进行蛋白降解的一条非常重要的通路，主要用于降解错误折叠与合成，以及功能异常的蛋白。细胞中约 80%-90% 的蛋白质依靠 UPS 来降解。因此，该通路也成为科学家研究的重点。
PROTAC 和分子胶均能介导 E3 泛素连接酶和靶蛋白结合并导致后者被降解，但两者的作用机制及热力学行为有显著的区别，其中最为重要的区别是分子胶能够作用于没有小分子结合 “口袋” 的不可成药靶点（人体细胞中 80% 的蛋白没有小分子结合 “口袋”）。
据悉，该公司的创新平台能够对 600 多种已知的 E3 泛素连接酶及其与疾病相关的靶标进行评估和优先排序，并快速探索各种化学空间以识别分子胶降解剂。“TRIANA 旨在通过为每个目标选择最佳、可用连接酶来解决分子胶领域的首要问题，从而实现系统性发现分子胶类蛋白质降解剂”，Trojer 说道。
Trojer 表示，TRIANA 的方法是：首先选择一个目标，然后使用机器学习和 AI 算法来确定目标的最佳 E3 连接酶 —— 连接靶蛋白和特定 E2 的泛素连接酶。
Trojer 博士此前曾担任 Constellation Pharmaceuticals（以下简称 “Constellation”）的 CSO。Constellation 是一家临床阶段的生物制药公司，利用其在表观遗传学方面的专业知识来发现和开发新疗法，以满足各种癌症患者严重未满足的医疗需求。Constellation 的两个主要候选产品，即 BET 抑制剂 pelabresib 和第二代 EZH2 抑制剂 CPI-0209，正处于中后期临床试验阶段。
除了选择连接酶之外，该公司还希望通过 Lipinski 五规则（化学家常用的一种用于确定小分子成药性的经验法则）的传统方法筛选小分子，然后引入一个含有 DNA 编码分子的化学库专有系统，以提高他们可以选择的小分子的多样性，以此来构建他们的分子胶。Trojer 提到，这将为公司提供一个更好的候选药物开发起点。
Trojer 表示，公司将在 2023 年公布 1-2 款候选药物，并在 2024 年至少有一款候选药物申请进行临床测试。
参考资料：
https://endpts.com/ra-atlas-backed-biotech-spins-up-with-110m-in-pursuit-of-protein-degradation-via-molecular-glues/
https://trianabio.com/press-release-4-6-2022
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