在手术、传统化疗、放疗三大中坚力量 “统治” 肿瘤治疗百年后，靶向治疗、肿瘤免疫疗法逐渐走向市场，为肿瘤患者所用。
其中，免疫治疗为唯一一个不直接针对肿瘤进行干预的治疗方案，它通过增强患者自身免疫能力，以识别并消除肿瘤。目前，肿瘤免疫治疗主要包括以 PD-1/PD-L1、CTLA-4 为代表的免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞治疗等，已经获批上市的药物主要涉及免疫检查点抑制剂和细胞疗法，细胞疗法中以嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞免疫治疗为代表。
2017 年，FDA 批准全球首款 CAR-T 细胞治疗产品；2021 年，CAR-T 细胞治疗在中国的商业化序幕正式开启。资料显示，截至目前，全球共有 7 款 CAR-T 疗法产品获批上市（中国 2 款），均为自体细胞疗法。
但是，这种通过从患者体内提取 T 细胞，经过体外加工修饰、扩增，再回输到患者体内以直接识别、杀伤肿瘤或激活机体免疫应答反应杀伤肿瘤细胞的自体细胞治疗方案，制备工艺复杂、个性化定制、制备周期长，而对应的高成本严重阻碍了该疗法的可及性。据报道，在中国获批的 CAR-T 产品价格约为 120 万元。同时，较长的制备时间对于与时间赛跑的肿瘤末期患者可望而不可及。
压缩制备时间、降低制备成本已经成为细胞免疫治疗惠及更多肿瘤患者的大前提。为此，业界正在探索通用的、“即时可用” 的细胞治疗方案，主要包括同种异体的 CAR-T、CAR-NK 等细胞疗法。
除已有产品获批走进商业化的 CAR-T 外，天然对感染细胞具有杀伤性的、不易攻击健康组织的 NK 细胞（Nature Killer Cell）亦为火热的探索方向。“对于肿瘤治疗是一个强有力的武器，而且相比 T 细胞，NK 细胞的'现货’基础更好。” 从事新药研发 20 余年的苗振伟博士向生辉表示，开发 CAR-NK 细胞疗法一方面是因为它对大多数实体瘤有效，另一方面它的大规模制备成本相对可控。
在中国，国健呈诺、英百瑞、阿思科力、博生吉、恒润达生、呈诺医学等企业已对 NK 细胞疗法进行布局。其中，2021 年 11 月，国家药监局审批通过国健呈诺 “现货型” 同种异体 CAR-NK 细胞产品的临床试验申请，为同类产品在中国的首个临床获批案例。
近日，苗振伟创办的英百瑞（杭州）生物医药有限公司（以下简称 “英百瑞”）宣布完成 2.3 亿元 A 轮融资，推动其 First-in-Class 现货型同种异体 CAR-NK 和 NK 细胞治疗药物进入到临床阶段。据报道，成立至今，英百瑞累计融资金额约为 3.1 亿元。
图丨英百瑞创始人兼 CEO 苗振伟（来源：受访者提供丨点击照片查看企业详细信息↑↑↑）
创办 ADC 公司被收购后，聚焦肿瘤免疫治疗
可以说，苗振伟对药物研发的兴趣早在 1997 年之前已经萌生。那一年，身为北京大学副教授的苗振伟前往美国范德比特大学跟随 JamesTam 教授进行博士后研究，为其真正迈向新药研发领域进一步奠基。
不久后，苗振伟完成了从学术界到工业界的 “转型”。专注于研发治疗病毒感染和肝脏疾病小分子药物的 Enanta Pharmaceuticals 是他加入的首个制药公司，该公司与艾伯维合作研发的丙型肝炎治疗药物 Mavyret 于 2014 年获批上市，彼时担任公司首席科学家的苗振伟是 Mavyret 重要组分主要发明人之一。
小分子药物研发之后，苗振伟加入 Ambrx 公司担任资深化学总监 8 年之久，他在那里提出了抗体 - 药物偶联的方案，也就是当前业界所称的 “生物导弹” ADC，这一方案为 Ambrx 带来约 10 亿美元的订单。
2010 年，苗振伟以创办专注于 ADC 技术开发的公司 Concortis Biosystems 开启创业之旅，该公司于 2013 年被 Sorrento 收购。2014 年，苗振伟回到中国创办英百瑞，主攻肿瘤和免疫系统疾病的免疫疗法开发。不过，他并没有继续走 ADC 的路线。
“英百瑞就是为肿瘤免疫治疗成立的，当时我们确定了两大具体方向，一个是靶向肿瘤同时可激活肿瘤微环境的 CD47 双抗，另一个就是肿瘤的细胞免疫治疗。” 不可否认的是，细胞免疫治疗当中最热门的切入点当属 CAR-T，苗振伟表示，“但 CAR-T 疗法存在很多问题，包括对实体瘤疗效有限、自体治疗的时间 / 资金成本高等。”
他认为，“对于病毒性感染、癌变、衰老的细胞可以第一时间识别并清除，并且对于健康细胞较少'猎杀’的 NK 细胞，在对抗肿瘤上拥有天然优势。”
苗振伟表示，现阶段，英百瑞正在集中力量推进 NK 细胞疗法的开发。目前，英百瑞已自主开发非基因修饰的 CAR-raNK® 和 tiNK® 细胞疗法两大独有的核心技术。
成立至今，英百瑞已经建立起 80 人左右的团队。其中该公司首席医学官刘世洲博士拥有在哈佛大学麻省总医院、丹麦癌症协会、英国皇家工程学院的多年研究经历，加入英百瑞之前，刘世洲曾任浙江大学转化医学院和浙江大学附属第一医院双聘 PI，于勃林格殷格翰、强生、冠科美博领导多款药物的临床开发。
另据苗振伟透露，近期已聘任中山大学药学院张克坚教授（曾任国家药品审评中心副主任）为英百瑞公司的临床技术咨询顾问，加快推动公司药物的临床方案设计、药物申报等流程。
已开发 13 款产品，计划今年至少 2 款产品进入 IND
“NK 细胞疗法的开发主要需要两大问题，首先是细胞来源，第二个就是细胞培养。经过大规模、详尽的对比研究，我们确定了 NK 细胞的外周血来源。外周血来源的 NK 细胞，是完全分化的 NK 细胞，安全性和杀伤性都更高。”
在产品设计上，苗振伟延续了此前的 ADC 思路。“我们开发了 CAR-raNK@（Conjugated Antibody Redirecting ready-to-use allogeneic NK cells）技术，在 CAR-raNK 细胞疗法中，通过连接子将靶向肿瘤抗原的特异性抗体与 NK 细胞进行化学 / 共价偶联，抗体把 NK 细胞带到肿瘤部位，然后进行定点清除，杀死肿瘤细胞。并且，抗体和癌细胞结合本身就可以触发 NK 细胞的杀伤活动，即 ADCC 效应，将增强对肿瘤细胞的杀伤效果。”
在细胞扩增上，苗振伟介绍道，2018 年英百瑞研发出优异的 NK 细胞培养配方，即 tiNK®，“在使用无血清培养基培养过程中，加入特殊因子，可以实现 NK 细胞的高纯度、大量扩增，CD3-CD56 + 阳性率可以达到 95% 以上。这一工艺下，一位供者提供的外周血可以满足 50-100 人的 NK 细胞治疗需求。”
图 | 英百瑞通用即用型 NK 细胞产品制备流程（来源：受访者提供）
“对于制药而言，对疾病治疗的有效性和成本控制是最关键的问题。所以，从工艺要求上，要能够实现大规模制备、不同批次之间药学属性一致，在临床安全、有效优势上要在未来 5 年远高于当前已有产品，同时制造成本要低。”
苗振伟提到，在 CAR-raNK@、tiNK® 两大核心技术的加持下，目前英百瑞已经开发了 13 个产品，将陆续推至临床。“今年内，至少会有 2 款产品进入 IND 阶段。”
其中，英百瑞基于 CAR-raNK 技术的非病毒修饰、非基因编辑方法的通用型 CAR-NK 细胞药物 IBR854 已于 2021 年启动 IIT。据介绍，目前已有 10 例包括结直肠癌和胆囊癌在内的癌症受试者入组并完成了首个周期的治疗，初步结果显示，受试者接受 IBR854 给药后反应良好，未出现剂量限制性毒性（DLT），无 CRS 发生。资料显示，IBR854 选择了在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宫颈癌、前列腺癌等 80% 实体肿瘤中高表达、健康组织中不表达或极低表达的 5T4 作为靶点。
对于公司 CAR-raNK 细胞疗法针对的适应症，苗振伟表示，将首先围绕非小细胞肺癌，其次是妇科的宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等临床未满足的癌症展开，具体依据 IIT 的效果而定。
“NK 细胞将成为免疫治疗的基石技术”
据不完全统计，目前全球已有超过 100 家制药公司对 NK 细胞疗法进行了布局。
然而，苗振伟坦言，“目前谈 NK 细胞疗法产品走向市场还有点早的，NK 细胞疗法尚处于技术突破阶段，但我认为未来几年会有多款产品获批上市。” 近两年大量资本的涌入和大型制药公司的加入，无疑将推动 NK 细胞疗法的开发进程。
前文提到，除了目前主要发力的 NK 细胞疗法本身，英百瑞亦对 CD47 有所布局。此外，“N+T 方案也是英百瑞不断努力的方向，即用同种异体 NK 细胞对患者进行治疗的同时，激活患者自身的 T 细胞，使这些 T 细胞能够高效地识别并清除肿瘤细胞。”
苗振伟将英百瑞的产品开发路径解读为，“在抗体的基础上做细胞治疗，在细胞的基础上做抗体药物”。
苗振伟进一步表示，“我预测，未来 NK 细胞技术将会成为免疫治疗的主流方案。” 他强调道，“当然不是 NK 或者 CAR-NK 这种单一的技术'称霸’肿瘤治疗界，而是以 NK 细胞作为免疫治疗的基础，依靠它的 ADCC 性质，再叠加抗体等方式进行组合治疗，增强治疗效果。”
最后，他补充说，“但是，这一发展过程可能还需要 10 年，或者更久。”
参考资料：
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