▲图｜多伦多综合医院研究所张丽博士（来源：TGHRI） 目前，张丽是多伦多大学移植研究所主任，同时也是多伦多大学医学院医学科学研究所、检验医学与病理学系、免疫学系的教授。她实验室的研究方向主要集中在两大领域：开发用于治疗白血病和肺癌的新型免疫 T 细胞疗法，以及探索与免疫和耐受有关的细胞和分子机制。
双阴性 CAR-T 疗法有效，且更安全
早在 20 多年前，张丽团队在 Nature Medicine 发表论文称发现了一种特殊的 T 细胞亚群，由于这些 T 细胞不表达 CD4 和 CD8（CD4 和 CD8 都是 T 细胞的表面抗原），因此被命名为 “双阴性 T 细胞”。 据了解，双阴性 T 细胞仅占外周血淋巴细胞的 1% - 5%，尽管含量非常少且缺乏特征性表面标记分子，但越来越多的研究发现这类细胞在自身免疫疾病的发病以及移植排斥反应中发挥重要的作用。 在这项研究中，张丽实验室将小鼠和人类的双阴性 T 细胞转化为表达抗 CD19-CAR（CAR19）的 T 细胞（CAR19-T），并研究了这种双阴性 CAR19-T 细胞在小鼠模型中对抗 B 细胞急性淋巴细胞白血病和非小细胞肺癌的功效。
▲图｜双阴性 T 细胞首次用于治疗复发 AML 患者（来源：American Journal of Hematology） 这项临床试验中，10 名患者进行了 3 次由健康供体提供的双阴性 T 细胞回输，所有患者都没有出现移植物抗宿主病，而且每次回输后 6 小时血清 TNF-α 和 IFN-γ 含量明显升高，并且可持续长达 24 小时，表明双阴性 T 细胞的抗白血病活性较好。 急性髓系白血病是一种较为常见的急性白血病，发病人群多为中老年人，就现阶段而言，进行造血干细胞移植是最为有效的治疗手段，但对进行了造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病患者而言，尚未开发出有效的治疗手段。在这项临床 Ⅰ 期试验中，双阴性 T 细胞在治疗这种复发急性髓系白血病方面展示了良好的安全性和抗白血病效应，为难治性、复发性的急性髓系白血病提供了一种新的治疗方式。
正在创办衍生公司进行技术转化
从手术，到放 / 化疗、靶向治疗，再到免疫细胞疗法，肿瘤的治疗方式实现了多次突破性发展。作为免疫细胞疗法的代表，CAR-T 细胞疗法在治疗淋巴瘤、淋巴细胞白血病等血液肿瘤中展现出较好的临床数据，产业化速度最快。 据悉，今年 3 月，传奇生物开发的西达基奥仑赛经 FDA 批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤，这是首款获得 FDA 批准的国产 CAR-T 疗法。除此之外，国外还有 Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi 和 Abecma 五种 CAR-T 疗法被批准用于治疗血液相关肿瘤。 “自从 2017 首个 CAR-T 细胞疗法获批以来，截至目前 FDA 一共批准了 6 款。这些疗法的 T 细胞全部来自于患者自身，通过在体外进行基因编辑改造与扩增。但是，这些 CAR-T 细胞疗法可能会出现免疫毒性，而且生产流程耗时较长且价格高昂。所以，我们实验室专注于开发一种能够替代传统 CAR-T 的更高效、安全的'现成’CAR-T 细胞疗法。”张丽表示。 如今，CAR-T 疗法虽然对于很多血液肿瘤的疗效较好，但其安全性也仍然是一个挑战。近 20 多年来，张丽实验室一直专注于双阴性 T 细胞的相关研究。他们通过体外扩增，可以从健康献血者的外周血中获得质量和数量都达标的人类双阴性 T 细胞。此外，他们还证明这些体外培养的人类双阴性 T 细胞在体外和患者来源的异种移植模型中都具有强大的抗肿瘤功能。 与传统 T 细胞不同，输注双阴性 T 细胞不会导致机体组织损伤或移植物抗宿主病，即双阴性 T 细胞临床应用具有较好的安全性。双阴性 T 细胞能够有效地靶向肺癌和原发性白血病细胞，包括那些在保留正常血液和骨髓细胞的同时对化疗产生耐药性的细胞。 与此同时，由于使用一名健康捐赠者的冷冻保存的双阴性 T 细胞能够靶向来自不同患者的白血病细胞，因此，有可能将双阴性 T 细胞开发为 “现成” 的 CAR-T 细胞治疗药物。 目前，张丽课题组正在研究这些双阴性 T 细胞选择性识别和杀死肿瘤细胞而非正常细胞和组织的机制，并探索使用双阴性 T 细胞单独或与其他疗法联合使用以消除肿瘤细胞和防止疾病复发的可能性。
