线粒体通常被称为细胞的发电站。就像微型工厂一样，它能够将我们吃的食物转化为三磷酸腺苷（ATP），从而为众多细胞过程提供能量，例如肌肉收缩、神经冲动传递和蛋白质合成等等。
随着年龄的增长，线粒体会产生各种不同类型的损伤继而导致功能失调，其将广泛影响各类细胞的正常活动从而致使疾病发生。
对此，总部位于牛津的英国生物技术公司 MitoRx Therapeutics（以下简称 MitoRx）正在开发可逆转线粒体功能障碍从而阻止退行性疾病进展的新型疗法。近期，该公司已宣布结束其种子轮融资，但财务细节并未披露。
据悉，该公司本轮融资的支持者包括英国创新与科学种子基金、Wren Capital、Longevitytech.fund、The Fink Family Office、Science Angel Syndicate、Oxford Technology Management 以及其他天使投资人。资金将用于临床前概念验证平台的开发，并将寻求研究合作和伙伴关系等。
MitoRx 围绕靶向线粒体硫化物的供体技术先驱 Matthew Whiteman 教授的研究建立起专有技术 MTRX，目前正在开发一系列临床前项目，包括了三项罕见病并正在针对更广泛的神经退行性疾病开展研究工作。
▲图丨 MitoRx 正在开发的化合物之一（来源：MitoRx Therapeutics）
该公司 CSO 兼联合创始人、英国埃克塞特大学教授 Matthew Whiteman 表示：“自 2014 年以来，已有多篇论证明了反硫化功能障碍（trans-sulfuration dysfunction）是几种进行性罕见疾病的共同特征，并且作为线粒体功能障碍的病理学研究的一部分，其涉及适应症范围十分广泛。”
作为首个专注于解决硫化物信号功能障碍的生物技术公司，MitoRx 试图加快将小分子线粒体保护性疗法推向临床进程，力争成为该领域中的 “first in class”。
首推三项罕见病适应症
研究表明，线粒体内有一套独立于细胞核的遗传物质 —— 线粒体 DNA（mtDNA）。其中包括 37 个基因，编码 13 种参与细胞能量代谢的蛋白。因此，线粒体疾病不单单是由于遗传导致，来自线粒体 DNA 的随机突变、由于使用药物和年龄积累造成的损伤也是致病原因。并且，由于线粒体广泛存在于 90% 的细胞中，因此实际上有数百种不同类型的线粒体疾病，其中涉及退行性罕见疾病、常见的神经退行性疾病等。迄今为止，线粒体疾病仍是医学难题。线粒体功能障碍通常被认为是由导致电子传输链（ETC）缺陷的氧化损伤引起的。而早期研究表明，线粒体功能在 ETC 缺陷之前存在早期变化并且可逆，这项发现为减缓线粒体衰老和细胞死亡速度等提供了新的可能。以此为基础，MitoRx 推出了专有技术 MTRX。以口服制剂的形式调节人体内硫化物信号传导，在多种疾病和当前部分疗法中普遍存在的反硫化缺陷状态下补充底物，从而恢复适应性代谢。目前，MitoRx 正在推进的小分子药物管线将首先关注罕见病，包括杜氏肌营养不良症（DMD）、CBS 缺乏症和亨廷顿病，并且将积极推动神经退行性疾病管线进展。▲图丨产品管线（来源：MitoRx Therapeutics）“这些疾病恰好与众多衰老疾病具有相同的特征，包括神经退化或认知障碍。” 据该公司首席执行官 Jon Rees 介绍，在此基础上，未来其管线可扩展至阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、肌肉减少症、癌症恶病质、慢性阻塞性肺病等。在获得种子轮资金后，MitoRx 现阶段将专注于推进几项 “关键的转化小鼠模型” 试验以完成动物体内的概念证明。这将为其中一种或多种化合物进入 I 期临床试验阶段提供支持，并有助于让该公司获得下一轮资金。除此之外，MitoRx 还参与了正在国际空间站进行的 “太空蠕虫” 项目，旨在确定太空飞行过程中人体肌肉变化的原因并开发化合物缓解这些变化。该 MitoRx 公司方介绍，目前该公司已经获得了在呼吸和皮肤病学等其他治疗领域的药物研究数据，未来将通过技术许可等方式寻求合作，从而让公司能够专注于推进其线粒体靶向治疗退行性疾病的管道。Rees 进一步表示，MitoRx 当前已持有涵盖了四到五种不同化学类别的新型化合物，未来的首要任务之一还将包括完成全部的鉴定工作之后申请专利。Jon Rees 具有 16 年的医疗从业经验，此前曾任武田制药罕见病的业务开发等多个职位。在四年前的一次会议上与 Whiteman 教授会面后，他对其在线粒体靶向硫化物供体技术方面的工作十分感兴趣。2021 年，Jon Rees、Matthew Whiteman 与药理学家 Norman Law 共同成立了 MitoRx。今年 2 月，MitoRx 宣布任命 Glyn Edwards MBE 为董事长，他的加入将为该公司顺利通过临床后期阶段提供有力支持。他此前曾担任 Summit Therapeutics plc（NASDAQ：SMMT）的首席执行官，在任职期间重组业务并完成上市工作，并通过后期试验开展了杜氏肌营养不良症 (DMD) 临床开发计划，具备深厚的临床后期的行业经验。已开展超过 20 项独立的药理学研究
2007 年，Kevin E Conley 等人在论文 Mitochondrial dysfunction and age 中报告了一项重大突破，他们发现，人类线粒体中潜在的致命缺陷，包括分子衰变和膜损伤等能够在发展成为 DNA 层面的永久性损伤前十年内都可被检测到。更重要的是，他们的分析表明，在初始阶段，线粒体功能障碍是可逆的，可以在分子水平上延长细胞生命与健康水平。这其中的关键在于早期干预，以确保在发生不可逆的 DNA 损伤之前维持最佳的线粒体功能。另一方面，大约十余年前，Matthew Whiteman 合成了第一个非靶向缓释硫化物供体，并进一步发明了首个线粒体靶向的缓释硫化物供体，由此开创了基于硫化物的线粒体治疗领域。反硫化功能障碍与线粒体功能障碍以及众多年龄相关疾病等密切相关。近年来，已有越来越多的研究表明，由于反硫化途径失调导致的硫化物信号功能障碍是众多疾病的共同特征。▲图丨反硫化途径概述（来源：Br J Pharmacol.）硫化氢最初以 “剧毒性” 而广为人知，作为人体内第三大内源性气体介质，微量硫化氢在人体中起到 “信号传递” 的作用，可以自由穿过细胞膜，在各种系统中发挥生物学效应。对于细胞线粒体而言，硫化氢能够在其中迅速氧化成为其正常工作的 “燃料”。在此基础上，靶向于线粒体的硫化氢供体，能够帮助老化或受损的细胞产生生存所需的 “能量” 并维持其正常运转，甚至减缓衰老。早在 2012 年，Whiteman 针对于释放硫化氢的化合物及其用途开展的系统性研究已经取得了相关成果并获得专利。在 2018 年 Whiteman 发布于 Aging 的研究报告中，其研究的化合物分子已经展示出可用于抗衰药物的潜能。迄今为止，Whiteman 已经在各种特定的与年龄相关的疾病模型中开展了大量工作。这一点让 Rees 十分兴奋：“当我第一次见到他时，Matt 已经推出了一系列疾病模型以验证其工具化合物的药理活性，这令人印象深刻。我们有超过 20 篇体内研究和体外研究论文，从而独立地证实药理活性。”2021 年，Whiteman 教授及其团队先后发表两篇论文。证明恢复硫化物信号在阿尔茨海默病的哺乳动物模型中具有神经保护作用，以及在杜氏肌营养不良（DMD）的秀丽隐杆线虫模型中完全逆转了由于线粒体功能障碍导致的力量丧失。此后 9 月份，该团队又在动物身上首次证明了靶向线粒体输送硫化氢可以预防 UVA（长波紫外线辐射）诱导的皮肤光老化。（来源：Antioxidants & Redox Signaling）针对于 MitoRx 公司当前的适应症策略，Rees 表示其将平衡生物学与未满足的医疗需求之间的契合点。“当前管线是务实的选择，并且拥有充分的生物学证据。一些强有力的证据表明，突破线粒体功能障碍对于神经肌肉疾病的重要性，而我们可以逆转发生在 DMD 中的这种情况。”如果 MitoRx 能够在这些初步的适应症中获得成功，那么接下来，Rees 将有信心在其他疾病中继续取得进展。MitoRx 有机会成为首个将硫化物药物推进产业化进程的公司。实际上，针对合成硫化氢供体的研究已经开展多年，并成为了心脑血管、肺部疾病等退行性疾病专家和罕见病研究团队的热门研究对象，目前已有多个项目进入临床前阶段。此前，硫化物供体的主要问题在于致毒性、以及体内循环过程中不稳定等问题，但 MitoRx 认为已经找到了一种安全使用它的方法：具有线粒体靶向基团的供体可实现在线粒体内的靶点处缓慢酶促释放，提高人体细胞对于硫化氢的生物利用度并降低毒性。“直到现在，还没有生物技术公司开发出恢复硫化物信号的药物，” Rees 表示，“MitoRx 致力于治疗以及恢复涉及硫化物信号的疾病，这些疾病恰好与许多衰老疾病具有相同的特征，包括神经退化或认知障碍。”- https://doi.org/10.1073/pnas.2017225118
- https://doi.org/10.1073/pnas.2018342118
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4566449/
- DOI: 10.1097/MCO.0b013e3282f0dbfb
- https://doi.org/10.1089/ars.2021.0039
- https://doi.org/10.1089/ars.2020.8255
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