提出神经退行性、年龄相关疾病原创理论，或可实现「异病同治」，相关管线预计年内进临床丨专访叶克强
2020 年，世界卫生组织发布《2019 年全球健康评估》报告指出，痴呆症跻身进入全球十大死因之列。
其中，阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种最常见的痴呆症，我们通常也称之为老年痴呆症。作为最常见的神经退行性疾病，AD 患者临床症状常常表现为认知障碍、记忆失衡和行为异常等症状，但该疾病发病机制迄今不明。身患 AD，患者开始会记忆力减退，逐渐忘记最近发生的事情，随后语言和运动能力也发生减退，继而出现神智错乱等症状。随着病情的加重，患者最后几乎会完全丧失记忆力，甚至生活不能自理...据世卫组织统计，目前全球大约有 5500 万人深受 AD 的困扰，预计 2050 年患者人数可能会增加到约 1.4 亿。然而，截至目前，AD 仍然无法治愈。“在多年的研究中，我们创新性地提出 C/EBPb/AEP 信号通路是各种与老化有关的神经退行性疾病的核心推动因素，突破了传统 Aβ 或 Tau 是老年痴呆症（AD）核心原因的理论。在基础研究取得突破之后，我们也在积极开展转化工作，希望能够正在为患 AD 等神经退行性疾病的患者带来有效疗法。”叶克强教授说。叶克强现为中国科学院深圳理工大学（筹）生命健康学院教授，此前他是美国埃默里大学的终身教授。叶克强长期从事神经元凋亡 / 保护机制、神经退行性疾病药物筛选等研究，并在运用小分子化合物治疗神经退行性疾病、糖尿病及肿瘤等研究方面有重大突破。曾荣获美国 “杰出青年科学家” 和癌症学会研究学者奖，也是研发小分子化合物治疗神经退行性疾病领域的国际权威。值得一提的是，2018 年，叶克强研发团队正式提出了激活 C/EBPβ-AEP 信号通路是导致 AD、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）等神经退行性疾病的核心推动要素这一原创理论，后续还把该理论应用于治疗骨质疏松症、动脉粥样硬化症、糖尿病等年龄相关疾病。2015 年，叶克强推进近 20 年基础研究的转化工作，并在上海张江科学城落地上海博芮健制药有限公司（以下简称 “博芮健”）。据介绍，该公司专注于开发针对中枢神经系统疾病的 FIC 药物研发和诊断工具，包括 AD、PD 等多种神经退行性疾病的早期诊断和治疗药物。其中，进展最快的药物管线有望年内在中美两国进入临床研究阶段。目前，该公司正在进行 A 轮融资，用以推进管线进入临床以及适应症的拓展。叶克强的研究生涯大体可以分为两个阶段，前十年主要专注于研究 PIKE/PI3K 信号传导机制对于 BDNF （脑源性神经生长因子）的调控机制以及 BDNF 的生理学功能；后 10 年主要集中在神经退行性疾病机制研究上，并提出 C/EBPβ - AEP 信号通路在多种年龄相关疾病过程中的关键促进角色。时间回到 2000 年，在约翰 · 霍普金斯大学从事博士后研究期间，叶克强分离出 PIKE 蛋白（Phosphoinositide 3-kinase enhancer ）的第一个异构体 PIKE-S 并首次发现了细胞核内调节细胞成活的信号传导机制 PIKE/PI3K，同时还描述了 PIKE 蛋白能够激活 BDNF-TrkB 信号通路。BDNF 对认知和记忆起核心作用，其浓度通常会随着年龄的增长而下降，尤其是在 AD 和 PD 中。酪氨酸激酶受体 B (tyrosine receptorkinase B，TrkB) 是 BDNF-TrkB 信号通路中 BDNF 结合的受体，BDNF 通过与其受体 TrkB 结合发挥独特的生物学功能，主要参与神经元的发育和信号传导。基于这一认知，后续叶克强等通过高通量方法筛选出了可口服的特异性小分子 TRKB 激动剂 7，8- 二羟基黄酮。据介绍，该小分子化合物能够很好模拟天然 BDNF 结合并选择性地激活受体 TrkB，同时还创造性地解决了 BDNF 不能口服、跨过血脑屏障进入大脑的难题。AEP 成研发重点，揭开神经退行性疾病发病核心推动因素2008 年，机缘巧合之下，叶克强团队偶然发现在脑中风（脑中风以后脑部的 pH 值会急剧下降）小鼠模型中，酸性 pH 值会激活天冬酰胺内肽酶（AEP，也称 δ- 分泌酶），通过在兴奋神经毒性期间降解 DNase 抑制剂 SET，从而促进神经元细胞死亡。因此，他们猜想，AEP 抑制剂可能对治疗由中风或缺血引发的神经退行性疾病具有一定治疗潜力。“随着年龄的增长，脑部其实就是一个慢性缺血缺氧的过程，AEP 也可能参与与年龄相关最常见的阿尔茨海默病。” 叶克强说。他们开始探索 AEP 是否同样调控 AD 发病进程中淀粉样前体蛋白（APP）和 tau 蛋白病理改变。在 tau 和 APP 的老鼠疾病模型中观察到，抑制 AEP 后，Aβ 表达和 tau 聚集急剧减少。这提示，AEP 在调节淀粉样蛋白（Aβ）以及 tau 的产生起核心作用。由于 δ- 分泌酶在触发 AD 发病机制中起着关键作用，2017 年，叶克强团队进行了超高通量筛选（uHTS）并发现了一种选择性抑制的特定小分子，结果显示出该小分子化合物对 AD 具有潜在的治疗效果。至此，AEP 成为叶克强团队的研发重点。他们进一步，AEP 会随着年龄的增加在脑部尤其是在神经元中日益增加。“又是哪个蛋白从时空上调节 AEP 的表达？”叶克强反问自己。2018 年，他们进一步发现炎症调节的转录因子 C/EBPβ 蛋白是调控 AEP 最核心的因素。在介导 AD 小鼠的发病机制中充当了一个关键的年龄依赖性效应器，会增加 AEP 和炎性细胞因子的表达，而抑制该蛋白，AEP 的表达量会急剧减少。于是，叶克强团队正式提出原创理论：CEBPβ / AEP 信号通路的激活是导致神经退行性疾病的核心推动因素。（来源：Nature Communications）接下来，该团队阐述了 AD 的病理机制。他们发现 C/EBPβ 也会影响 APOE4、APP 以及 Tau 等的表达，并且相继探索胆固醇、脑创伤等与 C/EBPβ - AEP 信号通路之间的关系，发现胆固醇、脑创伤等因素可以激活该信号通路。团队大量的研究表明，C/EBPβ - AEP 信号通路是贯穿 AD 发病整个过程的核心机制，并进一步验证一这些 AD 的诱发风险因素如何通过激活这一通路导致疾病的发生。基于这一思路，该团队还在今年开发出一种散发型的 APOE4 和 C/EBPβ 双转基因小鼠模型，用于模拟 AD 的这个病理突变，从而进一步验证了 C/EBPβ - AEP 信号通路是导致 AD 发生的主要矛盾这一理论。“该模型可以更好地模拟 AD 病人的整个时空病理改变，而此前的阿尔茨海默病小鼠模型几乎都是用 APP 或者 Tau 突变模型，然而这些突变只占人类阿尔茨海默病的 1%。利用这 1% 获取的信息难以适用于剩余 99% 的散发型的病人。”叶克强补充道。大量研究显示，帕金森疾病中伴有 a-Synuclein （a-Syn）聚集病理学症状，而且这些脑中的 a-Syn 沉积很可能导致多巴胺神经元死亡和 PD 患者运动能力的下降。有趣的是，2017 年叶克强团队发现 AEP 能在 N 103 位置剪切 a-Syn，从而将 AEP 从 AD 延伸到了 PD 中。今年 3 月，叶克强团队在 Nature 上发文，报道他们发现卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，FSH）可以激活 C/EBPβ - AEP 信号通路，并首次揭示了 FSH 增高是女性比男性更容易罹患阿尔兹海默病的重要原因；另一方面，绝经后的女性也更容易患骨质疏松症，这主要是因为 FSH 能够直接诱导破骨细胞生成，提示抑制 FSH 可能对骨质疏松症有治疗潜力。叶克强告诉生辉，在即将发表的文章中，该团队将系统揭示 AEP 会破坏成骨细胞诱导分化，从而导致骨质疏松症。值得一提的是，叶克强团队还发现 BDNF 信号通路与 C/EBPβ - AEP 信号通路就像跷跷板一样，两者大体呈反比例关系。也就是说，BDNF 的激活剂或者是 AEP 抑制剂会减少对成骨细胞的破坏并且抑制破骨细胞的形成，达到治疗骨质疏松症的效果。“这与 FSH 抗体可以用于治疗阿尔茨海默病和骨质疏松症有异曲同工之妙。”叶克强说。实验室还证明了动脉粥样硬化、糖尿病的发生也与该信号通路的激活相关。“对于这些因素的继续探索，把整个流行性病学所调查的风险因素都与通过激活 C/EBPβ - AEP 信号通路导致疾病发生系统联系在一起。”叶克强指出，这样就把看似不同的疾病都联系在了一起。不管是 AD、PD 还是骨质疏松症等，其实都是同一机制在不同细胞中的不同表现形式，其分子的本质都是激活 C/EBPβ - AEP 信号通路，这或许可以实现 “异病同治”。上文提到，2015 年，叶克强开始探索基础研究的转化工作，并落地博芮健。该公司的重点适应症瞄准了以神经退行性疾病为主的多种中枢神经系统疾病，在研管线可以分为两类，一类是针对 BDNF-TrkB 信号通路、C/EBPβ - AEP 信号通路等的新药研发管线，另一类是针对阿尔茨海默病、帕金森病的诊断产品。第一个项目 Braegen-01 通过激活 BDNF-TrkB 信号通路，加强神经调节和保护功能，同时间接抑制 C/EBPβ-AEP 信号通路。官方资料显示，该项目已经在包括阿尔茨海默病、帕金森病、脑中风、骨质疏松症等多种疾病模型上取得积极数据。Braegen-01 用于治疗阿尔茨海默病的管线进展最快，已经获得 FDA 的 IND 批件，NMPA 的 IND 批件正在申请中。叶克强告诉生辉，预计今年内该管线可能会在中美两地进入临床研究阶段。Braegen- 03 项目则是采用直接抑制 AEP 酶活性的策略，根据披露的信息，该在研管线已经在阿尔茨海默病、帕金森病以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）等中枢神经系统疾病模型中验证了安全性和有效性。同时，叶克强还强调了早诊早筛对于阿尔茨海默病和帕金森病防治的重要价值。“事实上，早期诊断是真正解决这些疾病的最核心和最有效的手段。以帕金森为例，现阶段，帕金森病的诊断处于望闻问切阶段，缺少可信度高的生物标志物，也没有获批用于早期诊断的理想标志物，其临床诊断仍然极具挑战性。”Braegen- 05 项目是一款路易小体示踪剂，可应用于诊断帕金森病。目前，这款诊断产品正在进行临床前开发，预计这款示踪剂今明年两年内可能会实现产业化应用。“未来 2-3 年，我们的目标是把进展较快的管线推进到临床 II 期，同时加快诊断产品的开发和上市工作。3-5 年内，我们希望能够真正开始看到治疗、甚至征服这些疾病的曙光。” 叶克强对此信心满满。https://www.who.int/zh/news/item/02-09-2021-world-failing-to-address-dementia-challenge
https://www.nature.com/articles/415541a
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(08)00161-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1097276508001615%3Fshowall%3Dtrue
https://www.nature.com/articles/s41467-018-04120-z
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30827-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124719308277%3Fshowall%3Dtrue
- https://www.nature.com/articles/s41586-022-04463-0
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