如今，帕金森病（PD）已成为继阿尔茨海默病（AD）第二大常见与衰老相关的神经退行性疾病，严重影响人类健康。目前，全球年龄在 50 岁以上的人群中约有 1% 的人罹患帕金森病，其中，中国是帕金森病患者人数最多的国家之一。据统计，中国 65 岁以上老年人中帕金森病的患病率达 1.7%。作为一种常见的神经退行性疾病，帕金森病的症状通常表现为静止性震颤、行动迟缓、肢体僵硬等一系列运动障碍，因此，帕金森病在此前也被认为是一种运动系统疾病。然而，近些年越来越多研究的发现，帕金森其实是一种具有多种临床特征的复杂疾病，除了运动障碍之外，还会出现抑郁、情绪和睡眠紊乱等一些非运动障碍（情感障碍），并且这些非运动障碍对患者的影响有时甚至超过运动障碍。 近日，一项由麻省理工学院、浙江大学医学院、中国科学院深圳先进技术研究院等联合团队的新研究发现，帕金森病模型小鼠中的一个丘脑核团同时参与了运动障碍和情感障碍，并通过试验证实针对该核团不同细胞亚群进行调控可以同时改善帕金森病的运动障碍和情感障碍。目前，这项研究已经以“Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice”（靶向丘脑环路可改善帕金森小鼠的运动及情绪障碍）为题发表在 Nature 上。张颖博士和 Dheeraj Roy 博士为这项研究的共同第一作者和共同通讯作者。“全球已经开始进入老龄化社会，我们团队大约五年前就开始关注与衰老相关的神经系统疾病。以帕金森病为例，由于运动障碍是帕金森病的主要表现症状，目前关于该病的很多研究与治疗都集中在运动症状方面，其实很多非运动障碍，比如抑郁、情绪紊乱等情感障碍更需要得到关注。”麻省理工学院麦戈文脑科学研究所讲席教授、美国人文与科学院院士冯国平教授告诉生辉。 1982 年，从浙江医科大学本科毕业之后，冯国平进入上海第二医科大学并获得硕士学位。1995 年，他在纽约州立大学水牛城分校获得博士学位，随后进入圣路易斯华盛顿大学进行博士后研究工作。2000 年，冯国平进入杜克大学医学中心神经生物学系担任助理教授，2010 年，他加入麻省理工学院并担任 Poitras 终身教授，长期专注于神经突触和环路功能、神经疾病发生机制的研究和开发神经系统研究新技术。截至目前，冯国平在 Nature、Neuron、Cell 等期刊发表论文 100 余篇，曾获得 McKnight 大脑神经疾病研究奖、脑研究基金会的科学创新奖以及 Hartwell 个人生物医学奖。 现阶段，冯国平实验室主要从事大脑神经疾病的研究工作，如开拓新的治疗靶点，以及技术转化等，并基于分子遗传学、行为学和电生理方法结合，研究突触和神经回路的发育以及在神经疾病中的调控，开发新型有效的神经疾病治疗方法。▲图｜麻省理工学院麦戈文脑科学研究所教授冯国平（来源：受访者）就目前而言，帕金森病的主流治疗方式有以左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂为代表的药物疗法，以脑深部电刺激（DBS）为代表的的物理疗法，以及立体定向手术、神经切除手术等。这些药物和疗法虽然可以对帕金森病的运动障碍起到一定改善作用，但是对于情感障碍方面的治疗却并不理想，与此同时，现阶段针对帕金森病的非运动症状治疗的研究也寥寥无几。“为什么帕金森病患者除了有运动障碍以外，还有运动的学习障碍，以及情感障碍？毕竟是同时出现的症状，它们会不会存在一定的关联，如果确实如此，那我们就可以找到一个神经环路来进行调控。”冯国平指出。 人的丘脑是各种外界信息进入大脑皮层的一个通道。“所以我们认为，如果要控制大脑皮层的功能，通过调节丘脑是最有效的，也是最有特异性的。”冯国平表示，“丘脑中约有五十多个核团，不同的核团拥有不同的功能，同时也控制着不同的大脑功能，所以借助丘脑就可以非常特异性地去调控大脑皮层的功能。”他补充说。 在这项研究中，冯国平团队的研究重点是一个名为丘脑束旁核（Parafascicular thalamus，PF）的核团。“由于这个核团的神经细胞与控制运动的基底核关联非常密切，所以这被认为是一个与运动相关的丘脑核团，并且，先前的临床研究也在帕金森病患者中发现丘脑束旁核神经元的坏死。”他指出。 ▲图｜丘脑束旁核的三个亚群形成三条神经环路（来源：Nature）随后，他和团队通过环路操控技术与在体钙成像方法，在正常小鼠中探索丘脑束旁核的神经环路和功能。他们发现，丘脑束旁核的神经元细胞根据投射的区域不同，可以分为三种亚群：第一种，投射到背侧纹状体（Caudate Putamen，CPu）主要负责调控运动功能；第二种，投射到丘脑下核（Subthalamic nucleus，STN）主要负责调控运动学习功能；第三种，投射到腹侧纹状体（Nucleus accumbens，NAc）主要负责调控情感功能。 基于此，冯国平团队提出猜想：既然运动障碍、运动学习障碍以及情感障碍都是帕金森病的症状，那么丘脑束旁核的三种神经元细胞亚群及其神经环路可能都出现了问题。 然后，他们基于帕金森病模型小鼠开展试验，证实这三条神经环路均出现异常：丘脑束旁核到背侧纹状体环路的突触连接增强；到丘脑下核环路的突触可塑性降低；到腹侧纹状体环路的突触连接减弱。 至此，问题的根源已经找到。“通过试验，我们发现结果跟我们想象的一样，经过特异性调控后帕金森病模型小鼠的运动能力、运动学习能力和情感障碍都可以得到有效改善。”冯国平说道，“这意味着，可以用不同的方法来调控这些神经元每个环路的功能，即每一个环路对应调控一种功能。这不单纯是一个机制，还有可能通过不同的靶点来调控不同的帕金森病症状。”他补充道。▲图｜靶向不同神经环路的烟碱乙酰胆碱受体可改善PD小鼠症状（来源：Nature）接下来，研究团队进行了更为深入的研究并在丘脑束旁核不同神经环路中找到各自的药物学分子靶点。“我们发现不同的烟碱乙酰胆碱受体可以表达在不同的丘脑束旁核神经环路中，使用特异性的拮抗剂可以改善帕金森病模型小鼠的运动障碍和情感障碍。”冯国平指出。 总的来说，这项研究通过对丘脑束旁核这一丘脑核团的调控，同时改善了帕金森病小鼠的运动/情感障碍，不仅揭示了帕金森病的神经环路机制，而且也发现了相应的分子靶点，为帕金森病提供新的治疗策略。 谈及这项研究面临的挑战，冯国平坦言，“由于核团非常小，并且聚集了大量不同的细胞，如何证明这些细胞是不同种类的，如何把这细胞区分开来，以及如何做到仅调控一类细胞而不影响其他的细胞，这是最大的挑战。”至于下一步的研究动向，“我们希望用单细胞的方法把每一类神经元细胞的特征、基因表达都彻底弄清楚。”他说道。这项试验研究是基于小鼠开展的，未来若要广泛应用于临床，还需要克服哪些挑战，对此，冯国平表示，“虽然小鼠模型对大部分疾病的研究是很有效的，但是在大脑疾病方面的成功率并不算高，所以，我们还需要在猴子模型上进行试验，探索基于帕金森病的猴子模型能不能达到同样的类似的效果。如果猴子模型也有效，我们接下来会继续寻找具有更高特异性的靶点，使其副作用更小。”所谓工欲善其事必先利其器，在这项研究中，“光遗传学”技术工具的加持功不可没。光遗传学，是通过光学及遗传学技术在活体动物的大脑、脊髓、外周神经等内部精准地控制特定种类神经元细胞的活动。光遗传学早在 2010 年便被 Nature Methods 评选为年度方法，同年还被 Science 认为是近十年来重要突破之一。“光遗传学技术的优势是高度特异性，其灵敏度和精确度较高。然而，现阶段光遗传学的主要应用还集中在科研方面，目前想要实现临床应用还有很长的路要走。”冯国平指出。产业化层面，据介绍，2019 年 7 月，冯国平与哈佛医学院刘河生教授、麻省理工学院 Robert Desimone 院士和魏可成博士联合创立了优脑银河。据了解，优脑银河是一家专注于脑科学领域的科技公司，专注于构建“个体精准脑功能平台”，布局脑认知、脑医疗、脑机交互三位一体的研发体系，开发“个体精准脑功能图谱技术”，精确量化全脑 200 多个功能区。其采用非创伤性刺激的方法，通过调控神经环路功能来治疗抑郁症、自闭症、帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统疾病，目前各个管线均正开展临床试验。1. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04806-x2. https://www.neuralgalaxy.cn/3. https://www.neuralgalaxy.cn/founder
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