专访红云生物｜首款药物布局 「耐药」市场，依托蛋白动态结构平台开发第四代EGFR抑制剂，已启动全球临床研究
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，已经成为中国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位，其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌的 80%，仅在 2021 年，中国非小细胞肺癌新发患者就多达 80 余万人，全球每年超过 220 万新发肺癌患者，超过 180 万肺癌患者死亡。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在非小细胞肺癌的临床治疗中发挥着重要作用，但截至目前，每一代药物都会面临因耐药突变而导致的失效问题，同时该病的治疗还存在复杂突变、罕见突变，以及脑转移等一系列未满足的临床需求。“我们的目标，是利用公司自主创建的基于蛋白动态结构的创新技术平台持续开发精准治疗创新药物，解决当今医疗未被满足的临床需求。” 红云生物的 CEO 廖迈菁博士告诉生辉。廖迈菁在美国康奈尔大学 Johnson 管理学院获得 MBA 学位，在北卡罗来纳大学教堂山分校获得生物化学与生物物理学博士学位，曾在麻省理工学院怀特海德生命医学研究所 Robert Weinberg 实验室从事博士后研究，期间他在 Cell 杂志发表的文章被同行引用超 8800 次。在创新药物和生物科技领域，廖迈菁经验丰富，他先后在美国强生所属 Centocor 公司和西安杨森制药公司的市场部、战略市场部及业务发展部担任要职，参与和领导过多项免疫及肿瘤创新药物的上市、市场营销以及对外合作等。在加入红云生物之前，廖迈菁曾作为和铂医药联合创始人，担任该公司董事会执行董事、首席商务官和首席商业官。红云生物成立于 2018 年 6 月，是一家研发驱动型前沿生物医药创新企业，致力于自主发现、开发及产业化首创（first in class）和同类最佳疗法（best in class），旨在满足全球患者的未决医疗需求。红云生物由结构药理学先锋北京大学基础医学院云彩红教授、上海交通大学国家转化医学中心张建明教授等三位科学家和制药行业资深人士黄鑫联合创立。目前，红云生物已经在北京和上海设立研发中心，在美国、中国两地同步开展临床试验。据了解，红云生物的科学创始人都曾是哈佛大学医学院 Dana-Farber 癌症研究所的成员，有超过 10 年的合作经验，先后参与全球第一个高选择性、低毒性的抗 EGFR T790M 耐药性突变的候选化合物WZ4002（第三代药），第一个抗 EGFR T790M/C797S 耐药性突变的新一代肺癌异位型抑制剂 EAI045（第四代药），第一个 BCR-ABL 变构抑制剂 GNF-2（Asciminib 的前身）以及 MST1/2 抑制剂、BRK 抑制剂等国际创新项目的研发。
其中，结构药理学与精准药物设计领域的专家云彩红教授在全球首次阐明人表皮生长因子受体激酶区多种突变导致非小细胞肺癌发病或耐药的分子机理，并曾和计算化学领域的大咖 D. E. Shaw 与 Yi-bing Shan 博士、哈佛大学临床研究专家 Pasi Janne 博士、药物化学专家 Nathanael Gray 博士、结构生物学家 Michael Eck 博士等团队合作，在阐明 EGFR 靶向药作用机制和相关新药研发中作出系列贡献。张建明教授作为 Dana-Farber 的研究者和麻省总医院的 PI，在新一代 BCR-ABL 变构抑制剂的研发等领域做出过杰出贡献。自成立至今，红云生物得到了多家投资机构的支持。最近的一次融资是去年 6 月，该公司完成 1 亿元人民币的 B 轮融资，由凯风创投领投，凯泰资本、夏尔巴投资、大有资本、动平衡投资跟投。据悉，红云生物开发的 EGFR TKI 药物 ——H002 的 IND 申请已经获得美国 FDA 和中国 CDE 的批准，下一步将在全球范围开始临床 I/IIa 期试验研究，并于三季度陆续开展美国、中国患者入组。对此，廖迈菁指出，“H002 在美国和中国的 IND 先后获批，标志着我们的首个候选药物即将进入全球临床开发阶段。这是红云生物进入临床阶段的一个重要里程碑，也是对红云生物自主开发和拥有的基于蛋白动态结构对小分子新药进行精准定向设计的研发平台的有力验证。”EGFR 是信号传导的重要受体，在细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥着重要作用，其异常激活是导致非小细胞肺癌的最常见病因之一。据了解，目前用于治疗非小细胞肺癌的 EGFR 抑制剂已经开发出了三代，代表药物分别是：易瑞沙、特罗凯（第一代EGFR抑制剂）、阿法替尼（第二代 EGFR 抑制剂）、奥希替尼（第三代 EGFR 抑制剂）。红云生物开发的 H002 属于第四代 EGFR 抑制剂。“随着三代 EGFR 抑制剂在临床上越来越广泛的使用，特别是越来越多用于一线的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者，三代药物耐药的患者日益增加但面临非常有限的治疗选择。H002 是我们完全自主研发的一个备选新药，这款药物是一个全新分子结构，具有卓越的临床前药效和安全性，特别是在针对多种耐药突变组合的疗效、对肺癌脑转移耐药等方面都具有优势。”廖迈菁介绍说。▲图｜H002 药物临床前试验数据对比（来源：受访者）
参照现有的临床前数据，“对比第一代到第三代药物，H002 可以覆盖的突变是最全面的。同时，H002 也能够抑制对于第三代药物耐药之后出现的复杂突变。” 廖迈菁指出，除此之外，H002 还有一个潜在差异点，“ EGFR 突变的肺癌患者常见脑转移及脑转移耐药的情况，临床前的数据显示 H002 具有较好的脑转移肿瘤抑制作用。““我们推出的首款药物是针对 '耐药’的市场。在其他未满足的临床需求市场中，比如复杂突变、罕见突变等，我们认为在一线治疗仍然有机会；同时，在这个领域中，我觉得还有机会用小分子药物与其他药物联用，比如与其他作用机制或旁路激活抑制剂、和现有的 EGFR 抑制剂联用，在一线治疗或复杂耐药方面给患者带来更长的生存期等。”他表示。随着 H002 药物的临床获批，“接下来，我们正在积极开展临床试验的启动，通过与中国和美国多家顶级临床机构和研究者的合作，期待为全球非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。”廖迈菁说。▲图｜H002 针对肺癌脑转移，动物实验数据显示入脑、抗肿瘤活性显著（来源：受访者）用 “结构药理学 + 计算技术” 平台实现原子级精度红云生物采用结构药理学技术，能够精准把控靶蛋白突变结构和功能，辅以分子动力学为基础的结构动态变化分析以及 AI 算法，针对耐药靶点和全新靶点精确设计具有特异性的小分子新药。基于结构药理学的小分子药物研发平台，红云生物已经在蛋白的动态结构、异构点位等研究领域积累了丰富的数据和算法模型。据了解，该平台结合了结构药理学方法和 AI、计算化学等技术，能够从原子分辨率的解析度精准分析靶蛋白突变与候选药物的微观相互作用。“其优势在于能够在研发全程精细地把控靶蛋白和小分子药物的相互作用，洞悉突变蛋白的结构变化。这些变化正是药物设计的基础，通过候选分子不断迭代和优化来与靶向蛋白精准与有效结合，进而改变靶蛋白尤其是突变蛋白的功能和活性。” 廖迈菁解释说。“这些新方法能够帮我们发现新的药物结合机会、加快研发进程，也让我们能够设计出更精确的特异性小分子药物，去攻克目前已知的耐药靶点，或是难以成药的靶点。”他指出。据介绍，除了刚获批的 EGFR TKI H002 即将进入临床阶段之外，红云生物还有多条管线处于早期研究阶段。“目前，我们的研发管线在包括肺癌、乳腺癌等实体瘤，血液肿瘤，以及罕见病领域都有布局。这些管线都是基于我们对特定靶点的有关蛋白动态结构的洞见、针对目前尚未满足的临床需求，而这也是我们开发新管线的重要衡量标准。”廖迈菁说。未来十年，老龄化将推动行业需求爆发，同时行业从国内仿制向全球创新、国产替代转型，随着政策配套加速、产业资本成熟，生物医药产业将迈入全盛发展时代。“但是我们也看到目前国内自主源头创新的数量有限，自主拥有的全球前沿技术仍然稀缺。”廖迈菁指出。红云基于源头创新的基因，专注于结构药理学的生物新药研发，已形成独特的研发优势。“红云拥有自主开发的结构药理学新药发现平台，并且不断的融入新的计算技术，这是一个不断优化迭代的过程。实验和计算的紧密结合是一个'自主正循环’的过程。”廖迈菁指出。“基于解决全球患者未满足的临床需求的目标，现阶段，红云生物对内打造经验丰富的早期发现和临床研发团队，对外与全球顶级的资深顾问团队和临床机构合作。即将开展的临床 I/IIa 期项目中，红云生物将快速、高质量地把实验室的候选药物转化为临床成果。” 他补充说。对于红云生物未来中长期的发展规划，廖迈菁表示，红云生物将在面向全球的临床开发、有竞争优势的人才及技术平台建设、追求卓越和合作的公司文化三方面持续发力。其一，在国际层面快速积累临床数据，积极与国际顶尖的临床机构开展合作，同时在此过程中不断进化研发体系和人才建设。其二，在新药发现技术平台上持续投入，形成新药发现能力的不断迭代升级。通过研发项目产生的高质量数据来优化 AI 和计算化学技术平台，同时计算技术平台的优化又能够加速药物的研发进程，实现临床试验数据和计算技术平台的 “双向促进”。其三，打造追求卓越和合作的公司文化体系。“不断优化公司开放包容、唯才是举的人才机制，扁平化、实时高效的沟通和决策机制，以及人性化、科学化的激励机制，这是我们可以持续研发创新的源泉。同时希望能与生态圈，包括与全球顶级的科学家、临床研究机构、制药公司，以及投资机构开展密切合作。通过对内形成有机整体、对外广泛合作，不断提升差异化的国际核心竞争力，为全球患者持续开发创新药物。”廖迈菁表示。1. https://mp.weixin.qq.com/s/tMf3VKvnzqarcwzCJoXirw2. https://baike.baidu.com/item/%E9%9D%9E%E5%B0%8F%E7%BB%86%E8%83%9E%E8%82%BA%E7%99%8C/1842238?fr=aladdin
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