如今，心脏病已经成为威胁人类健康的主要“杀手”之一。由于成人的心肌细胞不再具有再生能力，其在受损后无法产生新的心肌细胞来进行修复，因此，现阶段包括心力衰竭在内的很多心脏疾病的治疗依然是一个世界性难题。以心力衰竭为例，据统计全球范围有超 3800 万名患者，给社会带来了沉重的健康和经济负担。临床方面也一直在寻找有效的心肌细胞再生疗法。近年来，随着干细胞技术的发展，通过多能干细胞定向分化的心肌细胞为心脏疾病的治疗提供了新的途径。但是，如何让干细胞高效地定向分化成心肌细胞面临着诸多挑战。近日，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校干细胞与再生医学中心的研究人员揭示了细胞外基质（ECM）蛋白在人类多能干细胞（hPSC）的心肌细胞生成中的作用和机制，有助于让干细胞定向分化并培养出心肌细胞。目前，这项研究已经以“Cardiac differentiation of human pluripotent stem cells using defined extracellular matrix proteins reveals essential role of fibronectin”（使用确定的细胞外基质蛋白对人多能干细胞进行心脏分化揭示了纤连蛋白的重要作用）为题发表在 eLife 上。细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）是由细胞分泌到细胞外间质中的大分子物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的生理活动，其主要由胶原蛋白、非胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖，以及氨基聚糖五类物质组成。“细胞外基质填充细胞之间的空间，提供结构支持并调节组织和器官的形成，然而，我们在很大程度上忽视了它究竟是如何影响人类多能干细胞定向分化为心肌细胞。因此，我们越了解细胞外基质蛋白在干细胞培养和分化中的作用，就越接近我们的目标。”这篇论文的第一作者、威斯康星大学麦迪逊分校干细胞与再生医学中心资深科学家张建华博士说道。▲图｜威斯康星大学麦迪逊干细胞与再生医学中心张建华博士（来源：University of Wisconsin - Madison）在北京大学获得分子与发育生物学博士学位后，张建华进入威斯康星大学麦迪逊分校从事博士后研究工作，自 2005 年以来，她一直是 Timothy Kamp 实验室的成员，以及华盛顿大学干细胞与再生医学中心联合主任，专注于使用人类干细胞进行心血管研究，重点是探索心脏的发育以及心脏受损修复。“在我刚开始研究干细胞时，第一次看到它们在显微镜下的细胞培养皿中变成了跳动的心肌细胞，自此，我便对这项研究工作产生了浓厚的兴趣。目前，我的工作重点是如何将人类多能干细胞更好地分化为心肌细胞，来促进我们对心脏发育和心脏疾病的理解，并为心脏病患者找到新的再生治疗策略。”张建华表示。早在 2009 年，她和团队通过研究发现，人类诱导多能干细胞（hiPSC）能够分化为心肌细胞的能力，并且通过试验证实这种从实验室培养的心肌细胞与源自人类胚胎干细胞的心肌细胞非常相似。在这项研究中，为了探索细胞外基质在促进人类多能干细胞分化为心肌细胞的作用，张建华和团队测试了多种蛋白质并分析这些蛋白质如何影响干细胞的生长和分化，尤其是细胞外基质蛋白，包括层粘连蛋白 111、层粘连蛋白 521、纤连蛋白以及胶原蛋白等。▲图｜使用抗纤连蛋白抗体进行免疫标记的培养物荧光图像（来源：eLife）“我们的研究表明，细胞外基质蛋白在人类多能干细胞粘附、生长和心肌细胞分化过程中发挥着重要作用。比如，纤连蛋白是人类多能干细胞分化为心肌细胞中必不可少的物质。通过了解细胞外基质的作用，有助于开发更好的方法来培养'人类多能干细胞衍生的心肌细胞’，而且这不仅有助于心肌细胞分化领域，还有助于其他谱系的分化。”张建华指出。“这实际上是我们为高效分化人类多能干细胞而开发的'基质三明治方案’的一个后续研究。”张建华说道，“当时，为了让干细胞更好的附着在培养皿上，我们在培养皿底部加入一层细胞外基质，同时在干细胞上面再添加一层细胞外基质，我们发现这样做更有助于促进干细胞实现高效分化。”她补充说。虽然这种“基质三明治方案”能够产生更多的人类多能干细胞衍生心肌细胞，但当时他们并没有理解其中的机制，而此次的新研究则揭示了细胞外基质的重要性，并确定纤连蛋白是人类多能干细胞衍生心肌细胞分化中的关键细胞外基质蛋白。▲图｜细胞外基质蛋白促进人类多能干细胞衍生心肌细胞的产生（来源：eLife）“这项新研究最大的突破是，我们现在终于理解了'基质三明治方案’的原理和机制，发现了纤连蛋白及其整合素受体和下游信号通路。随着对细胞外基质在干细胞生长和心肌细胞分化作用更深入的研究，下一步将有助于充分发挥人类多能干细胞衍生心肌细胞在疾病建模、药物筛选、心脏再生以及细胞治疗等方面的潜力。”人类多能干细胞能够定向分化为多种不同类型的细胞，从而能够在实验室中实现各种细胞的培养以及组织的构建。针对心脏疾病，也有临床数据证实，干细胞还拥有免疫调节、抗纤维化、促进血管生成，以及促进心肌细胞再生等，其可以减轻心脏纤维化、刺激血管新生来改善心肌结构和完善心脏功能，因此，人类多能干细胞衍生心肌细胞移植技术是治疗心肌受损、心力衰竭等的可行方案。回顾这项研究，张建华和团队通过深入探索细胞外基质以及它对心脏发育的各种影响，发现细胞外基质蛋白（纤连蛋白）是促进人类多能干细胞分化为心肌细胞的关键，为今后针对人类心脏的修复、再生和细胞治疗提供理论基础。参考链接：
1.https://doi.org/10.7554/eLife.69028
2.https://stemcells.wisc.edu/2022/06/29/new-study-identifies-protein-essential-to-form-stem-cell-derived-human-heart-cells/
3.https://vitalsigns.medicine.wisc.edu/everyday-remarkable-behind-scenes-scientist-jianhua-zhang-phd
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