无论是战争还是意外，无论是先天缺陷亦或是后天疾病，长期以来，各种疾病和意外均有可能导致人类肢体缺失。再生医学发展至今，尽管已经取得了相当大的进展，然而要让复杂器官或肢体实现再生仍然难以实现。
大约 300 年前，瑞士自然学家 Abraham Trembley 注意到了淡水水螅肢体再生的现象，在这之后，人们陆续发现壁虎、蝾螈、蜥蜴、螃蟹等等多种生物均具备肢体再生的能力。
▲图丨肢体再生“明星”蝾螈（来源：Pixabay）
如果把人的胳膊截断，他或许永远都要依赖于假肢生活。但如果一只蝾螈掉了一条腿，过不了多久它就能长出一条新腿。人类在羡慕之余引发了科学的思考：为什么人类不可以像一些动物一样实现断肢再生？
这并非不可能。2019 年，来自德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院（CVMBS）的教授 Ken Muneoka 在 Nature Communications 发表论文，首次证明了哺乳动物的关节再生是可能的。日前，Muneoka 教授的团队再发论文，讨论了哺乳动物的受损部位如何再生。
（来源：ELSEVIER）
相比于蝾螈来说，Muneoka 认为同属于哺乳动物的小鼠显然与人类有着更多的相似性。而根据其最近发表的两项研究表明，神经的缺失不会抑制小鼠肢体再生。针对于去除了神经的截肢小鼠，机械负荷（对截肢区域施加的力）成为了促进哺乳动物肢体再生的新要求。
作为美国肢体再生领域最前沿的科学家之一，Ken Muneoka 早在 1982 年就在 Nature 期刊发表了有关蝾螈再生的研究论文。在那之后，其于 90 年代初期开始了对于小鼠足趾的再生研究。
“这两项新的研究将改写两个世纪以来再生依赖于神经的教条”，Muneoka 认为，“在哺乳动物中，再生需要的是机械负荷，而不是神经。”
人类针对于蝾螈等物种再生能力的研究已经持续了 200 多年，并且一直试图将发现结果应用于人体。依靠有限的研究进展，当前科学家们普遍认为诱导肢体再生必须依靠两种物质：生长因子和神经。
生长因子用于刺激细胞再生并重建肢体，由于物种和再生区域的差异，所需的生长因子并不相同。想要实现人类诱导的再生，则必须将需要的生长因子引入至修复位置。
而神经的必要性观点则来自于众多哺乳动物再生领域研究。早在 1823 年，人们发现表皮再生需要神经的支配。在那之后，从鱼类到哺乳动物的所有脊椎动物群体中，人们均发现了这种神经依赖性再生（nerve-dependent regeneration）的现象。
具体到实验中来看：当引入生长因子但却缺乏神经细胞时，肢体无法再生。因此得出的结论是，神经是再生的必要条件。
然而，Muneoka 却发现其中的疏漏。在其看来，由于肢体的部分缺失，机械负荷（mechanical load）的影响也完全被忽略了。
机械负荷指的是作用于某一系统或组件上的物理应力。特定到骨骼来看，其通常受到以肌肉收缩、冲击载荷和重力的形式施加的机械应力并发生应变，而机械应变则会刺激骨骼的形成、再生和降解过程。
▲图丨作用于骨骼的各种机械负荷（来源：ResearchGate）
研究表明，生物骨骼完整性的发展和维持需要机械负荷，而卧床不起、无法移动的患者以及宇航员长期处于静止和失重状态也将导致骨体积（BV）和强度的降低。
受到宇航员的启发，最新研究的第一作者 Connor P. Dolan 找到了用于测试哺乳动物去神经支配再生的方法。
该方法被称为后肢悬挂，几十年来一直被 NASA 和其它领域的科学家用于测试哺乳动物对于零重力环境的反应。简而言之，就是通过悬挂的方式卸载生物下肢的受力。在大型动物的腿部医疗过程中也使用类似的方法，防止动物压迫受伤肢体。
▲图丨小鼠的后肢悬挂示意图（来源：ResearchGate）
研究团队通过对于指尖截肢的小鼠进行研究发现，当它们的四肢被悬挂起来时，即使它们仍然有神经，但由于不能对它们的四肢施加压力，此时的指尖也无法再生。Muneoka 说道，“它完全抑制了再生。”
然而，一旦恢复作用于肢体的机械负荷，再生能力也将在几个星期的延迟之后恢复。研究人员认为，尽管可能需要神经的参与，但机械负荷同样是促进再生的关键条件。
而最新的研究则表明，如果截断小鼠一根“手指”的同时也将神经切除，但仍然对失去神经的“手指”施加力量，小鼠的指尖仍然会再生。
结果表明，在去神经的小鼠手指中，指尖再生能力减弱。不过，可以通过使用提高伤口闭合率的敷料改善该情况。Muneoka 介绍道：“它们的再生速度稍微慢了一些，但是再生过程却非常正常。”
综合来看，研究团队认为，神经支配在小鼠指尖再生中的作用仅限于刺激伤口闭合，因此不再是哺乳动物肢体再生的必要条件。
“神经将成为被再生的一部分”
新的研究或将颠覆此前人类对于肢体再生的认知，然而 Muneoka 很快声明，这一结果并不是说之前的研究就是错误的，只不过它并不直接适用于人类。
“有许多关于蝾螈的研究证明，当去除神经之后它们将无法再生，”Muneoka 介绍道，“所以，蝾螈可能确实需要神经来再生，但如果我们要让人类的四肢再生，它会更像老鼠身上发生的事情。”
▲图丨Ken Muneoka（来源：德克萨斯农工大学）
德克萨斯农工大学兽医生理学和药理学（VTPP）系主任 Larry J. Suva 对此谈到，“在这篇论文发表之前，没有人考虑过来自机械负荷方面的影响。”
“我研究骨骼，所以当我看到问题时就会关注骨骼方面的问题，”Suva 说道，“类似的是，从事神经工作的人看到的都是神经。很少有人会像 Muneoka 博士一样，退后一步，以得到更全面的观点。”
事实上，研究人员已经发现，动物细胞在不同的机械负荷下将发生不同的反应。“目前，已有少数实验室正在研究机械负荷对于细胞作用的生化机制，”Muneoka 介绍道，“如果我们能够充分理解其背后的生化信号，那么机械负荷的物理作用将可能被某些分子混合物所取代，通过化学物质从而使细胞发射出相同的信号。”
新的观点或将成为撬动肢体再生科学进展的有力支点，不过，其并不能动摇神经科学在肢体再生领域中的地位。显而易见的是，任何一个截肢患者成功再生的肢体都必须具备神经实现感知和控制功能。
因此，以 Muneoka 的视角来看，神经将从促成再生的必要条件转变成为被再生的一部分。
“目前为止，人类肢体的再生依然是科幻小说，但我们已经获知一些关于它的事实。”Suva 评价道，“在科幻小说成为现实之前，仍有许多复杂的问题需要解决，但首先需要确认，我们是在解决问题的正确道路上。”
参考链接：
1.https://doi.org/10.1038/s41467-018-08278-4
2.https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2022.03.007
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