以色列再生医学公司以烟草为生物反应器生成胶原蛋白

近年来，再生医学和组织工程领域经历了前所未有的快速发展，3D 生物打印作为创造可行的、可移植器官的一种手段开始受到重视。CollPlant 是一家再生医学公司，专注于组织和器官的 3D 生物打印，以及用于生物学和高级伤口护理市场的组织修复产品的开发和商业化。

近日，该公司宣布开始一项大型动物研究 3D 生物打印再生乳房植入物计划，即将其 3D 生物打印再生乳房植入物推进到猪研究中，该研究计划在六个月内完成。

CollPlant  的首席执行官 Yehiel Tal 表示，这项研究是 3D 生物打印再生乳房植入物发展的一次重大飞跃。CollPlant 的再生乳房植入物将解决与硅胶植入物相关的安全挑战，同时提供更自然的外观和美学效果。在这项研究结束后，该公司计划立即启动第二项研究，使用模拟人体大小的植入物商业产品。这些研究将推动其进入人体临床试验的重要阶段。

以烟草为生物反应器生成胶原蛋白

CollPlant  成立于 2004 年，总部位于以色列。该公司的创始人兼首席科学家 Oded Shoseyov 教授在植物分子生物学和蛋白质工程方面有非常丰富的经验，曾发表了 300 多篇科学出版物，拥有 94 项专利。除了 CollPlant ，Oded 还是另外 15 家公司的科学创始人。

▲图丨CollPlant 已有的部分专利（来源：CB Insights）

胶原蛋白是人体重要的组成部分，可为结缔组织和器官提供结构支持和生物信号。胶原蛋白一般从动物尸体中提取，这避免了污染和过敏反应的风险。然而，胶原蛋白高度复杂和严格的翻译后加工阻碍了大规模重组表达系统的发展。

CollPlant  官网显示，它是第一家成功开发出有效表达人体胶原蛋白的植物平台的公司，并且该重组人源 I 型胶原蛋白 (rhCollagen) 的生产始于基因工程烟草，利用基因工程和传统育种技术，CollPlant 将五种人源化基因引入烟草植物，协同产生重组人源 I 型前胶原蛋白，种植生物工程植物，大概八周后，收获叶子，从叶子中提取前胶原蛋白并进一步加工，以获得高度纯化的 rhCollagen。

▲图丨植物源性和动物源性胶原蛋白对比（来源：CollPlant 官网）

据悉，CollPlant  的 rhCollagen 与人体产生的 I 型胶原蛋白相同，是再生医学的理想组成部分。与目前可用的组织来源的胶原蛋白相比，它具有显著的优势，包括改进的生物功能性、高同质性和降低免疫反应的风险。rhCollagen 还可以制成不同的形式、形状和物理特性，应用包括用于器官、组织和支架的 3D 生物打印的 BioInks（生物墨水），以及针对美容医学、骨科、高级伤口护理等的产品。

已有 3 条产品管线

当前，CollPlant  有 3 条产品管线：生物墨水（BioInks，指可用于 3D 打印机的墨水）、Vergenix 产品和用于医美的真皮填充剂、乳房植入物。

其第一条产品管线 Collink.3D 是第一个也是唯一一个人源胶原蛋白生物墨水平台。该平台可完美模拟组织或器官的天然特性，对支架、组织和器官进行可拓展和可复制的生物制造。该生物制造结构具有卓越的生物学性能、一致性和安全性，可用于多种应用，包括药物发现、药物筛选、组织测试以及可移植组织、支架和器官的开发和制造。

CollPlant  也在内部和与合作伙伴合作开发各种 BioInks 配方，将其用于生产 3D 生物打印组织和器官。2018 年 10 月，该公司就与再生医学领域的领导者 United Therapeutics 签订了合作协议，将 CollPlant 的 BioInks 用于制造人类肺移植物。2020 年 1 月，CollPlant 还宣布与增材制造打印解决方案公司 3D Systems 合作，为 3D 生物打印应用提供解决方案，包括 3D 系统的创新打印机和 CollPlant 的基于 rhCollagen 的 BioInks。目前基于该平台生产的可用作光固化聚合物的 rhCollagen-甲基丙烯酰胺已实现量产。

▲图丨使用 Collink.3D 的软组织生物打印构造，展示了高分辨率和弹性特性（来源：CollPlant 官网）

第二条产品管线为 Vergenix 产品，该产品包括 Vergenix™FG 和 Vergenix™STR， Vergenix™FG 是一种先进的伤口护理设备，用于治疗急性和慢性伤口，可通过当地经销商购买。Vergenix™STR 是一种软组织修复基质，混合了富含血小板的血浆 (PRP)，适用于治疗肌腱病。

第三个产品管线是可用于医美的真皮填充剂和乳房植入物，CollPlant  正在开发一种基于 rhCollagen 的可光固化再生真皮和软填充剂。2021 年 2 月，该公司就与艾伯维（AbbVie）旗下公司艾尔建美学（Allergan Aesthetics）签订了皮肤和软组织填充剂产品的全球独家开发和商业化协议。

▲图丨光固化再生填料注射过程（来源：CollPlant 官网）

而对于乳房植入物，2019 年，CollPlant 就宣布开发了首个乳房植入物，这些组织是由病人的脂肪细胞和 ECM 成分，以及 rhCollagen 制成。理论上，一旦这些移植物被注射到患者的组织中，它们在慢慢降解之前会促进本地细胞的再生，不会留下外来污染物。为了加速再生乳房组织的生产，CollPlant 已与 3D 生物打印领域的早期领导者之一 CELLINK 达成了合作，但目前也未实现商业化。

新型 3D 打印技术或开启新的乳房再造之路

根据世界卫生组织的数据，全世界有超过 200 万女性被诊断出患有乳腺癌。大约 40% 被诊断患有这种疾病的人最终不得不接受乳房切除术，该手术涉及部分或全部切除受影响的乳房组织。因此，越来越多女性正寻求乳房重建治疗来替代丢失的组织。

许多乳房重建治疗涉及使用人工植入物或来自其他人和动物的软组织基质。乳房植入物是指放置在患者乳房组织或胸部肌肉下方的装置，它们可用于增加乳房尺寸或替换由于乳腺癌或其他创伤而被切除的组织。据日商环球讯息有限公司（GII）出具的《全球乳房植入物市场》报告，全球乳房植入物市场预计将从 2021 年的 24.8 亿美元增长到预测期内的 4.60% 的复合年增长率，并在 2027 年增长到 33.5 亿美元。可见，乳房植入物市场前景一片光明。

目前，常见的乳房植入物是硅胶，但该产品仍有一些弊端，如无法适应寒冷环境且每 10 年左右需要更换一次。因此，很多专家和公司开始考虑将 3D 生物打印运用于这一领域以解决这些问题。

2017 年，法国里尔大学生命和健康专业的 Julien Payen 和 Pierre-Marie Danze 就使用 3D 打印创建了乳房植入物，这一项目被命名为 Mat(t)isse，Mat(t)isse 项目由两个 3D 打印的生物可吸收部件组成：第一个受加莱鞋带的启发，为脂肪提供支撑；第二个是提供体积和形状重建的外壳。这个过程本质上是将脂肪注入术和硅胶植入术合二为一，可以让乳房修复得更自然，并在一定程度上缓和目前既昂贵又危险的手术过程。该项目在当年 3 月 16 日被授予罗格朗纺织创新奖。

同年，Julien Payen 成立了 Lattice Medical，以实现脂肪组织自然再生。Julien Payen 表示，整个植入物是完全可降解的，大约耗时 18 个月。有消息来源称，Lattice Medical 的 Mattisse 植入物的首次人体试验已于今年 7 月 11 日在佐治亚州进行，预计到 2023 年为重建和整形外科市场制造和商业化植入物。

与 Lattice Medical 不同的是，总部位于法国里昂的再生医学初创 Healshape 也尝试将取自患者自身的活细胞培养物与 3D 生物打印相结合。不过，该公司的生物假体技术依赖于一种可吸收的水凝胶，该水凝胶可以 3D 生物打印成自由形状。一旦植入患者体内，患者自体脂肪的转移将定植乳房植入物并将其发育成天然乳房组织，同时水凝胶在 6-9 个月内逐渐被吸收和替换。该公司于 2022 年 6 月获得了 632 万美元的 A 轮融资。

▲图丨Healshape 的 3D 打印水凝胶植入物（来源：Healshape 官网）

今年 1 月，总部位于韩国的生物技术初创公司 Plcoskin 宣布将领导一个国际联合研究项目，项目成员包括延世大学和总部位于荷兰的医疗器械涂层公司 LipoCoat，重点是开发一种新型 3D 打印乳房植入物。

有业内人士表明，一旦这些新技术被证明是安全的，将可能会取代乳房重建手术中的有机硅，并会消除有机硅带来的限制。