一直以来，创新药物研发领域有一个“双十定律”，即从药物立项到商业化平均研发周期长达十年，平均花费多达十亿美元，这也是很多药企难以逾越的一道难关。所以，如何缩短研发周期、提高研发效率、降低研发风险等，已经成为众多药企所面临的重大课题。
现如今，AI 技术的崛起为新药研发带来了全新的技术手段和发展契机。基于 AI 机器学习、深度学习等算法可以赋能药物靶点发现、化合物筛选等环节，能够有效加速开发创新药物的研发进程。根据公开数据显示，基于 AI 技术的新药研发管线平均 1-2 年即可完成临床前药物研究，可缩短约 40% 的药物发现时间，缩短约 55% 的药物临床试验时间，每年可节约数百亿美元的化合物筛选成本和临床实验等费用。
可以毫不夸张地说，AI 技术正在成为药物发现的重要新工具，堪称是创新药领域发展的新“势力”。从 2020 年开始，全球 AI 制药产业开始进入高速发展期，而早在十几年前，有一些公司开始尝试借助 AI 技术进行药物开发。
再往前追溯，就不得不提到一家位于以色列的生物技术企业 Compugen，堪称是 AI 制药界“元老级”的公司之一，其成立至今已有近 30 年的历史。作为生物信息学领域的先驱，Compugen 率先将基因组数据与计算机相结合并用于药物发现。
▲图｜Compugen 公司（来源：公司官网）
更值得一提的是，Compugen 已经在没有收入的情况下存活了 30 年之久，而且自成立以来已经亏损了 4.4 亿美元，即便如此，这家公司却仍然被视为是一家很有潜力的生物技术公司。
Compugen 成立于 1993 年，公司总部位于以色列西部海岸城市霍隆。创立之初，该公司的定位是一家生物信息企业，主要业务是通过计算机来分析和阐释各种生物学现象及数据，以此来加速基因组学、蛋白质组学等的数据处理进程，研发和发现针对癌症、免疫缺陷和神经系统疾病的创新药物、药物靶点等。
彼时，公司团队成员的构成大都还是一些数学家、计算机学家、物理学家，也有少数的化学家以及分子生物学家。
2000 年 8 月，Compugen 在纳斯达克首次公开募股，但随之而来的是“基因组泡沫”和“互联网泡沫”的破灭，好在这家公司生存了下来，而且是从那时起幸存下来的为数不多的生物信息学公司之一。
经历过业务模式变革，如今的 Compugen 转而成为一家临床阶段药物发现和开发公司，专注于研发蛋白质和单克隆抗体来解决免疫学和肿瘤学领域未被满足的临床需求。相较于传统基于试验的药物筛选方法，Compugen 通过机器学习和算法平台在计算机上来识别新药物靶点和新生物途径，以此进行预测和筛选候选药物并开发癌症免疫治疗新方法。
▲图｜Compugen 融资情况（来源：CB Insights）
据 CB Insights 统计数据显示，Compugen 创立至今已公开获得的投资总金额达 4500 万美元，最近的一次是在去年 11 月，百时美施贵宝对 Compugen 投资 2000 万美元，合作开发 COM701。
据了解，COM701 是一种与 PVRIG 具有高亲和力的人源化抗体，而 PVRIG 是 Compugen 通过计算平台发现的一种新型免疫检查点，可阻断与其配体 PVRL2 的相互作用，从而预防癌症攻击免疫系统。
“百时美施贵宝对 Compugen 的战略投资加强了我们的关系，也更加坚定了我们两家公司的目标，即不断推进我们合作进行的临床研究，为癌症患者带来创新疗法。我们重视百时美施贵宝的继续支持，并通过测试 COM701 与 nivolumab 作为双重组合，以及测试 COM701与 nivolumab 和 BMS-986207 作为三重组合，靶向 PVRIG、PD-1 和 TIGIT 来评估我们的组合疗法。”Compugen 公司总裁兼首席执行官 Anat Cohen-Dayag 博士说道。
Anat Cohen-Dayag 在生物技术行业拥有超过 25 年的研发经验和管理经验。她本科毕业于以色列本·古里安大学生物学专业，随后进入魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）攻读硕士和博士学位，研究方向分别为化学免疫学和细胞生物学。
博士毕业之后，她曾在 Mindsense Biosystems 公司担任研发主管。2002 年，Anat Cohen-Dayag 正式加入 Compugen，此后的数年间在公司曾担任包括研发副总裁在内的多个高级管理职位。2010 年，她被任命为总裁兼首席执行官，并于 2014 年加入 Compugen 董事会。
在她的领导下，Compugen 从生物信息领域的服务提供商转型为药物发现和开发公司，并不断推进源自公司计算发现平台的创新免疫药物管线。
如今，Compugen 通过计算平台已经发现了包括 PVRIG、TIGIT 和 ILDR2 等在内的免疫检查点，开发了包括 COM701/PVRIG、COM902/TIGIT、ILDR2/BAPOTULIMAB 等在内的五条在研管线，其中，COM701/PVRIG、COM902/TIGIT 已经进入到临床试验阶段。比如，临床评估将 COM701 作为单一疗法针对非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌的抗肿瘤活性，以及将 COM701 与 Nivolumab（人免疫球蛋白 G4 单克隆抗体）联合使用的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性等。
▲图｜Compugen 产品管线及进展（来源：公司官网）
数十年间，随着生物技术的不断发展，生物学数据量和复杂性呈指数级增长，据估算，大约每隔 14 个月基因研究产生的数据就会翻一番，传统地依靠观察和实验的方式显然已经难以应对，因此必须依靠计算机技术以及 AI，从海量信息中提取最有价值的数据，来满足研究人员对数据分析的要求，“生物信息学”应运而生。
所谓生物信息学，其实是把生物学与数学和计算机进行了有效结合，主要通过综合运用数学和信息科学等多领域的方法和工具对生物信息进行获取、加工、存储、分析和解释，来阐明大量生物数据所包含的生物学意义，研究重点主要体现在基因组学和蛋白质组学两方面。
“计算生物学”则可以看作是生物信息学的一个升级版本，它综合了开发和应用数据分析及理论的方法、数学建模和计算机仿真技术并将其用于生物学、行为学和社会群体系统的研究。相较于生物信息学侧重于数据的提取和挖掘，计算生物学则更侧重对数据的处理和运用，其最终目的不只局限于测序，而是运用计算机思维和数学逻辑来解决各种生物技术问题。
回归到 Compugen 公司本身，其在发展历程中从生物信息学过渡到计算生物学，并围绕计算生物学经历了两次重大转型，并不是因为临床试验失败，而是为了使公司在这方面的商业模式更加聚焦。
第一次转型是在 2004 年。而在此之前，Compugen 主要业务是为其他制药公司提供计算服务，因此长期被视为是一家“服务公司”。在该公司看来，这种业务模式很难实现大规模盈利，为了体现其计算平台的价值所在，并赚取由计算平台所创造的大部分利润，因此 Compugen 需要开发属于自己的创新药物。于是，随着公司的转型，团队的许多数学家和计算机学家纷纷被生物学家所取代。
值得注意的是，Compugen 公司的此次转型并不是将药物产品直接推向市场，而是把发现的新药给到制药公司，然后再由制药公司将药物带进临床试验中。
该公司表示，如果能够发现数十种药物并将其投入到大型制药公司的研发管线中，肯定有一些会进入量产阶段并产生巨额回报。直到 2010 年，该公司终于取得了一些有价值的发现，而且还与制药公司签署了第一份协议。
2011 年，Compugen 迎来了第二次转型，这是 Anat Cohen-Dayag 博士担任该公司的首席执行官的第一个年头。Compugen 宣布，今后将专注于免疫疗法的开发，尤其是免疫检查点抑制剂。
免疫检查点抑制剂可以防止癌症“潜伏”在免疫系统中或阻止免疫系统对肿瘤的攻击，开发此类药物对于 Compugen 这样一家擅长计算生物学的公司而言可谓是“得心应手”，如果 Compugen 能发现好的免疫检查点，这对于制药公司来说非常有吸引力。例如，默克公司开发的 Keytruda（帕母单抗）是一种 PD-1 抑制剂，作为新型抗癌药物，其年销售额达 140 亿美元。
事实证明，Compugen 此次的转型是正确的，不久后便得到了市场的回报。制药巨头拜耳公司在 2013 年收购了 Compugen 的两种癌症治疗药物，并且还向该公司投资 1000 万美元。此时，Compugen 公司的市值已经跃升至 5 亿美元。
2014 年，Compugen 公司宣布发现了一种名为 COM701 的新型免疫检查点抑制剂，不久后，该公司又宣布发现了另外两种 TIGIT 免疫检查点抑制剂。彼时，TIGIT 靶点是抗癌领域最火热的研究之一，吸引了很多大型制药公司的目光，而且大量试验数据表明 TIGIT 在限制肿瘤的固有及适应性免疫方面起着至关重要的作用，即便是放眼现在，TIGIT 依然被认为是继 PD-1 之后最具潜力和前景的靶点之一。
发现两种 TIGIT 免疫检查点抑制剂使得 Compugen 在生物技术领域占据了一席之地。但仅仅发现还不够，若是想要将其商业化还有很长的路要走，而且 Compugen 必须证明其开发的 TIGIT 免疫检查点抑制剂药物确实能够对抗癌症。至此，Compugen 进入了药物开发最耗费资金的阶段。
好在行业对 TIGIT 的热情使得 Compugen 公司的股价在 2019 年大涨并且也让公司筹集到了更多资金。该公司通过二次发行向金库注入了 1.5 亿美元，其中 3200 万美元来自与百时美施贵宝的协议。与此同时，来自于有着“女版巴菲特”之称 Cathie Wood 创立的基金公司 ARK Invest 的投资，而且 ARK Invest 持有 Compugen 公司 10% 的股份，是该公司最大的股东。
（来源：Pixabay）
虽然，Compugen 拥有免疫检查点抑制剂产品 COM701，并且坚信将 COM701 与其他药物结合而成的组合疗法在癌症治疗方面具有强大功效，然而，就在近日 Compugen 却突然终止了与百时美施贵宝的协议（针对 COM701 的组合疗法的临床试验），而是准备试图发力其他公司自有的药物管线。
在业内人士看来，“这是一种有风险的做法，并且会使公司在其临床试验计划中倒退了一个阶段。但是，如果能够获得成功，那么新药物的权利将全部掌握在 Compugen 手中，而 Compugen 能够按照自己的方式进行推进，而不是取决于大型制药公司的步伐。”
如今，AI 制药的大潮已至，Compugen 开发的这套生物计算平台是否还有竞争优势？有业内人士表示，“在生物技术领域，就像 Compugen 过去所证明的那样，即使没有商业产品和收入，在正确的区域'有石油迹象’就足够了。过去和现在并不重要，只有未来才是最重要的。”而这，或许就是 Compugen 能够屹立 30 年不倒的主要原因。
参考资料：
1.https://en.globes.co.il/en/article-compugen-changes-drug-discovery-strategy-1001421433
2.https://en.globes.co.il/en/article-bristol-myers-squibb-invests-20m-in-compugen-1001390683
3.https://cgen.com/
4.https://baike.baidu.com/item/%E8%AE%A1%E7%AE%97%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%AD%A6/10307468?fr=aladdin
5.https://baike.baidu.com/item/%E7%94%9F%E7%89%A9%E4%BF%A1%E6%81%AF%E5%AD%A6/24603501?fr=aladdin&fromtitle=%E7%94%9F%E7%89%A9%E4%BF%A1%E6%81%AF%E5%AD%A6%E4%B8%93%E4%B8%9A&fromid=8389614
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