6条管线靶向罕见遗传病，领域大牛共创，新锐拟通过小分子+基因编辑逆转线粒体功能障碍

线粒体（mitochondrion）通常被称为细胞的发电站，其不仅对于维持细胞稳态和多种细胞功能至关重要，并且还负责产生活性氧（ROS）、细胞质蛋白降解、血红素生物合成、凋亡激活和通过线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）产生的先天免疫等众多工作。

更为有趣的是，线粒体自身携带着一套“专用”DNA——线粒体 DNA（mtDNA）。人类的 mtDNA 长度为 16569 bp，包括 37 个基因。包括 mtDNA 突变导致的线粒体疾病和线粒体功能障碍涉及多种疾病类型，包括 Leigh 综合征、骨骼肌溶解症等几十种遗传疾病，以及认知障碍、癌症和衰老相关疾病等。

9 月 12 日，专门从事线粒体生物学及疗法研究的初创公司 Pretzel Therapeutics（以下简称“Pretzel”）宣布完成 7250 万美元的 A 系列融资。本轮融资由 ARCH Venture Partners 和 Mubadala Capital 牵头，以及投资公司 HealthCap、Cambridge Innovation Capital、Cambridge Enterprise、Angelini Ventures、GV、Invus、Eir Ventures、GU Ventures 和 Karolinska Institutet Holding 跟投。

Pretzel 的命名灵感来自于线粒体弯曲的内部结构。该公司表示，其正在试图开拓用于调节线粒体功能的新疗法，以便解决罕见的遗传疾病和衰老疾病，例如阿尔茨海默症和帕金森氏症。

ARCH Venture Partners 的风险合伙人 Jay Parrish 担任该公司首席执行官兼董事长。公司团队声称，Pretzel 试图在线粒体失控的早期阶段开展工作：包括编辑线粒体基因和调节其基因表达水平。Parrish 表示，这种方式能够更好地调节线粒体功能，并且该疗法将使公司区别于其它致力于调节氧化磷酸化过程的线粒体疗法公司。

目前，该公司已经同时推进六个项目进入临床前阶段。鉴于线粒体疾病的广泛性，该公司尚未披露任何具体的疾病或药物目标。

通过基因编辑技术治疗线粒体疾病

“从历史上看，针对线粒体的靶向治疗十分具有挑战性，部分原因是由于线粒体疾病在遗传和表型上都极为多样化。然而近年来，随着科学界对线粒体生物学的认识产生巨大进展，人们对于其在众多疾病中的作用以及针对线粒体开展靶向治疗等有了新的认识，”该公司创始人之一，来自瑞典哥德堡大学的线粒体基因表达领域专家 Claes Gustafsson 介绍道，“Pretzel 的组建将会把这些新的见解转化为更有意义、并切实可行的疗法。”

包括 Gustafsson 在内，该公司由三位线粒体生物学领域内的顶尖学者共同创立：包括来自剑桥大学 MRC 线粒体生物学部门项目负责人、线粒体基因组工程专家 Michal Minczuk 博士，以及来自瑞典卡罗林斯卡医学院的线粒体遗传学教授 Nils-Goran Larsson，他专注于线粒体生物学超过 25 年，发表关于线粒体生物学的文章达 150 余篇。

目前，Pretzel 正在率先推进首创的调节线粒体生物学的技术平台，以期在罕见疾病和常见疾病中实现广泛的潜在应用。

根据联合创始人 Minczuk 的论文表述，由于在涉及线粒体 DNA（mtDNA）的编辑工作中，CRISPR 和部分其它基因编辑工具并不总是符合要求。因此，Pretzel 或将基于腺相关病毒递送的线粒体靶向锌指核酸酶（mtZFN）开展研究，以便实现突变 mtDNA 的特异性消除。

（来源：Nature Medicine）

基于可编程的核酸酶疗法，研究人员在早期的动物试验中成功诱导了突变 mtDNA 在小鼠心脏中的特异性消除，并且成功逆转分子和生化表型。因此研究人员认为，使用可编程核酸酶进行 mtDNA 异质性校正的方法切实可行，其能够为不同遗传来源的异质性线粒体疾病带来全新的治疗途径。

▲图丨特异性消除模型小鼠体内 mtDNA 突变的策略（来源：Nature Medicine）

据悉，Pretzel 的研究平台目前包含三种用于调节线粒体功能的主要技术：基因组校正、基因组表达调节和线粒体质量控制。除了专有的基因编辑工具用于基因组校正之外，后两种研究方向将依靠小分子药物来实现。

试图成为首个在人体中进行线粒体基因编辑的公司

据 Parrish 介绍，线粒体广泛地支持身体的几乎所有功能，线粒体功能障碍不仅被认为是阿尔茨海默氏症等常见年龄相关疾病的致病因素之一，部分先天性的线粒体疾病还将带来肌肉无力、认知缺陷、大脑退化等疾病症状，该类疾病发病率约为五千分之一。除此之外，已有研究证据表明癌症和代谢疾病也可能是由线粒体问题间接引起的。

面对庞杂的相关疾病种类，Pretzel 的研究管线将首先触及原发性线粒体疾病，也就是线粒体相关的罕见遗传疾病。目前该公司已经设立六项初始管线。

尽管尚未披露具体内容，但 Parrish 自信地认为，“我们在其中几个项目中已经处于领先地位，在此之后，我们希望在未来几年内进入临床并且切实地解决部分当前仍然存在的问题。”

▲图丨首席执行官兼董事长 Jay Parrish（来源：Pretzel Therapeutics）

一旦基础性技术研究在人体测试阶段得到证实，Pretzel 将着手设立继发性线粒体疾病的相关项目管道。Parrish 表示，其计划在第二批管线中设立包括帕金森氏症、阿尔茨海默症、癌症和代谢紊乱等疾病项目。

当前，专注于线粒体疾病的公司并不多，并且管线进展也普遍处于早期阶段。其中，生物制药公司 Stealth BioTherapeutics（NASDAQ：MITO）是该赛道中进展最为快速的选手之一。其候选药物已经进入临床测试的中后期阶段，但是该公司也遇到了几次重大挫折。其药物 elamipretide 先后在杜氏肌营养不良症（DMD）和继发性年龄相关黄斑变性的临床治疗之中失败，并且其新药申请（NDA）被美国 FDA 拒绝。

除此之外，2017 年被 Astellas 收购的生物技术公司 Mitobridge、以及初创公司 Khondrion 旗下的先进药物已进入临床 II 期阶段。包括麻省理工学院的 March Therapeutics 和初创公司 Minovia Therapeutics 等同样针对于线粒体生物技术开展研发工作。

对此，Parrish 声称 Pretzel 将比该领域的其它公司实现更广泛地疾病研究。“人们一直在研究线粒体，但这是一种不同的方法，我们积累的专业知识和专有的平台技术将为治疗罕见遗传疾病和常见的衰老疾病开辟新的道路。”据其表示，Pretzel 还将致力于成为第一个在人体中进行线粒体基因编辑的公司。“人们已经能够实现针对线粒体的基因编辑工作，但我们希望成为第一个在临床上这样做的人。”

参考资料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20220912005110/en/Pretzel-Therapeutics-Launches-With-72.5-Million-Series-A-Financing-to-Pioneer-Mitochondrial-Therapies

2.https://doi.org/10.1038/s41591-018-0165-9

3.https://www.prnewswire.com/news-releases/stealth-biotherapeutics-receives-refusal-to-file-letter-from-the-fda-301404174.html