新晋诺奖得主开创生物正交化学领域，联合创办9家生物技术公司，涵盖液体活检、靶向治疗、蛋白降解、基因治疗等

昨日，2022 年诺贝尔化学奖落下帷幕，此次授予了点击化学与生物正交化学。瑞典皇家科学院在颁奖词中指出，本次的诺贝尔化学奖旨在寻找更简单和更具功能性的化学方式。

三名生物化学家 Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal 和 K. Barry Sharpless 共享本届诺贝尔化学奖。

（来源：nobelprize）

其中，Morten Meldal 和 K. Barry Sharpless 因在点击化学上的贡献获奖，Carolyn Bertozzi 因将点击化学提升到一个新维度这一发现而获奖。自此，Carolyn Bertozzi 也成为了迄今为止第 8 位女性诺贝尔化学奖得主。

诺贝尔化学奖官方新闻这样写道，三人的发现将化学带入了“功能性化学科学时代”，这些发现帮助我们实现多种分子的偶联。在宣布消息后的新闻和委员会电话会议上，Carolyn Bertozzi 表示生物正交化学和点击化学“仍处于早期阶段”，未来几年人们将在生物技术和制药行业见证这些发现的影响。

（来源：斯坦福大学官网）

Carolyn Bertozzi 是美国生物化学家、美国国家发明家科学院院士、斯坦福大学化学研究所贝克家族主任、新晋诺贝尔化学奖得主。除了是科学家，学术带头人、她还是教师，健身爱好者，也是音乐爱好者，喜欢流行音乐、摇滚乐和爵士乐歌曲，还会去俱乐部参加卡拉 OK 之夜。她父亲是一名核物理学家。

开创生物正交化学领域，极具应用价值

模仿并构建天然分子通常是药物开发的重要组成部分，几个世纪以来多种化学方式已经证明了其价值。不过，复杂的分子往往需要通过多个步骤构建，每一个步骤也会产生副产物。

在此背景下，Barry Sharpless 提出了点击化学（Click Chemistry）概念，只需“咔嗒”（click）一下，就像系安全带一样即可把分子构建单元快速且高效结合在一起。后续 Morten Meldal 和 Barry Sharpless 又各自独立提出了现代点击化学“王冠上的明珠”——铜催化叠氮-炔环加成环化反应。点击化学也被认为是一种潜力巨大的功能性绿色化学方式。

（来源：nobelprize）

Carolyn Bertozzi 的工作将点击化学提升到了一个新的水平，她发现在活生物体内无毒、起作用的点击反应，并开发了“不干扰生命体正常生物化学的化学反应”——生物正交化学。这是一类与生命系统兼容的化学反应，能够实现分子成像和药物靶向。

这种方法更加简便，通过两个小分子在活细胞环境中相互作用、形成反应类型单一但彼此相连的共价键实现。然后，一个小分子与靶点糖分子结合，一个与化学标记物结合，标记物并不会干扰标记对象的转化和代谢等反应。

Carolyn Bertozzi 在博士期间开发了合成生物活性聚糖类似物的方法。而在生物正交化学领域的研究始于其博士后期间的工作，当时她的研究方向是内皮寡糖促进炎症部位细胞粘附的活性。博士后的研究经历，也让 Carolyn Bertozzi 认识到在生物系统里面研究糖科学缺乏“称手”的工具。传统的工具难以用来测量细胞、组织和生物体。

1999 年，她回到 HHMI 和加州大学伯克利分校工作，专注于开发能够加速糖生物学研究的新工具。期间，运用代谢标记法开发出了一种生物正交化学反应的形式，并在 2003 年正式创造了“生物正交化学”这一术语。2005 年，Carolyn Bertozzi 详细阐述了生物正交化学报告策略（bioorthogonal chemical reporter）。

这一过程中，Carolyn Bertozzi 团队将生物正交化学引入活细胞和分子生物体，包括小鼠和斑马鱼。这项技术实现了对生物体中聚糖的首次成像研究。生物正交反应为实时研究生物体内分子提供了可能。

▲图|生物正交化学报告策略（来源：Nature Chemical Biology）

Carolyn Bertozzi 的研究工作还表明，这些有潜力用于将示踪剂粘附在患者体内的病变细胞上，帮助医生查明体内病变细胞的位置，开展靶向治疗。进一步讲，这些技术可应用于生物制药领域，包括生产抗体偶联药物等工程化蛋白药物。

2015 年，Carolyn Bertozzi 加入了斯坦福大学化学研究所。在这里，她开发了一种成本更低的新型结核病检测方法，更高效的 HIV 检测方法，以及一种靶向清除细胞表面致病蛋白质的药物，包括抗体-酶偶联物和溶酶体靶向嵌合体。还帮助斯坦福医学院基础化学和生物学研究人员与临床研究人员之间建立更牢固的联系。

生物正交化学领域还是一个比较新的领域，诞生也不过 19 载。不过，这种方法也从最初是偶联反应的一个补充反应不断发展，推动着糖生物学领域的发展，也是当前多种癌症靶向药物开发的基础，还有望进一步扩大在靶向治疗中的应用潜力。

无论是对基础的糖生物学研究还是对转化应用的探索，Carolyn Bertozzi 开发的生物正交化学都是一种具有变革性的方式。

指导超 250 名学生，联合创办 9 家公司

Carolyn Bertozzi 是一名多产的导师，曾指导 250 多名本科生、研究生和博士后。她创立并领导 Sarafan ChEM-H 化学-生物学交叉博士前培训计划（Sarafan ChEM-H Chemistry-Biology Interface Predoctoral Training Program），该计划帮助研究生缩小在化学、生物学和医学研究间的差距。还与斯坦福创新药物加速器的同事启动靶点发现 Postbaccalaureate 项目。

▲图|Carolyn Bertozzi 的起居室一年四季都装饰着圣诞树（来源：Stanford）

“Carolyn Bertozzi 的了不起之处还在于，她将好奇心驱动的基础研究和治疗转化联系在一起。她将化学创造性地应用于生物学，并推动这些想法迅速发展为未来潜在的临床干预手段。”霍华德·休斯医学研究所（HHMI ）副总裁兼首席科学官 Leslie Vosshall 博士说。

Carolyn Bertozzi 在研究成果转化方面做了很多工作，基于糖生物学方面的研究和应用，联合创办了多家生物制药公司，尤其是到斯坦福大学之后创办了 5 家公司。此前，她还在礼来董事会和 GSK 的研究顾问委员会任职，在礼来任职4年。2019 年，风投机构 Versant Ventures 任命她为独家顾问。

今年 5 月，在接受外媒采访时，Carolyn Bertozzi 透露其研究工作已经促成了 9 家生物技术公司的成立。据报道，Carolyn Bertozzi 正在寻找更多机会，将实验室的技术转化落地为新公司，未来可能会创办更多公司。

以下是部分 Carolyn Bertozzi 联合创办公司的简单介绍：

Thios Pharmaceuticals Inc. 是一家成立于 2002 年的生物技术公司，围绕创始人的硫酸化研究而成立，系第一家针对硫酸化途径的公司。硫酸化是细胞从血流中回收的硫酸盐与目标分子（如糖蛋白）结合的过程，该公司计划基于这些途径确定一类新型治疗靶点。

Redwood Bioscience 于 2008 年成立，2014 年被收购，科学基础是 Carolyn Bertozzi 研究团队基于生物正交化学反应开发的一种精确修饰蛋白质结构中某些位点的技术。该公司正在开发一种精准蛋白质化学工程平台技术——SMARTag 技术，用于生产下一代抗体-偶联药物和其他半合成生物治疗药物。

（来源：CB Insights）

Palleon Pharmaceuticals 创办于 2016 年，是一家基于糖生物学开发癌症和炎症治疗方法的生物制药公司。该公司获得了武田、辉瑞、艾伯维等青睐，已完成近 1.5 亿美元融资，正在开发糖免疫检查点抑制剂。其科学基础是基于科学创始人们揭示了细胞表面聚糖在免疫反应中发挥的重要作用以及如何调节聚糖以及受体结构。

（来源：Palleon Pharmaceuticals官网）

Enable Bioscience 是一家疾病检测公司，2015 年从加州大学伯克利分校和斯坦福大学分拆出来。该公司正在开发更灵敏的抗体测试，用于早期检测和治疗 HIV 和 1 型糖尿病等疾病。目前已开发多款产品，针对乳糜泻、食物过敏、莱姆病、寨卡/登革热的检测方案仅可应用于研究，针对 1 型糖尿病的产品可用于研究和临床诊断，还包括一些定制化化验方案。

（来源：Enable Bioscience官网）

Intervenn Biosciences 创办于 2017 年，该公司结合蛋白质糖基化、深度学习等工具来提供液体活检解决方案，增强癌症诊断、生物标志物和靶点发现。根据 CB Insights 的数据，当前累计完成了 3 轮融资，募资金额近 2.5 亿美元。

目前，该公司旗下有 12 个项目，两个项目已上市，分别是针对转移性黑色素瘤的 DAWN IO™ 和 GLORI™。根据官网介绍， GLORI™ 是全球第一个糖蛋白组、液体活检试剂测试 (LDT)，可用于卵巢癌诊断。已在回顾性患者样本和在 InterVenn 的 VOCAL 临床试验中前瞻性样本中进行了验证。（注：LDT：仅在实验室内部研发、验证和使用的体外诊断项目。）

（来源：InterVen官网）

Grace Science 是一家罕见病初创公司，尝试将 Grace Science Foundation 的研究成果转化为 NGLY1 缺乏症和癌症以及神经退行性疾病等适应症的治疗方法。针对 NGLY1 缺乏症计划开发基因疗法、酶替代疗法和小分子疗法，针对癌症开发 NGLY1 小分子抑制剂。

该公司的底层技术来自于科学团队的发现，即 NGLY1 的活性是激活一种名为 NFE2L1（也称为 NRF1）的蛋白质所必需的，这种转录因子对细胞健康至关重要。

NGLY1 缺乏症是一种极其罕见的疾病，这种疾病是由于 N-聚糖酶 1 ( NGLY1 ) 基因突变导致细胞无法产生活性 NGLY1 酶而引发。患有这种疾病的患者会表现出整体发育迟缓以及运动和认知障碍。

（来源：Grace Science 官网）

OliLux Biosciences 成立于 2019 年，是一家疾病检测公司，开发了一种快速且低成本的结核病检测解决方案。根据官方的介绍，该公司的第一个产品是一种称之为 DMN-Tre 的新型小分子。DMN-Tre 是一种染料，当掺入活的结核分枝杆菌（结核病病原体）时会发出荧光，但不会在其他微生物中发出荧光。这种化学反应在 1 小时内发生，无需额外处理步骤，可快速、廉价且高精度地检测结核病。

（来源：OliLux Biosciences 官网）

Lycia Therapeutics 成立于 2019 年，2020 年 6 月正式走出隐匿模式，这是一家开发溶酶体靶向嵌合体（lysosome-targeting chimera，LYTAC）疗法的 Biotech 公司。该公司已完成两轮融资，募资金额已超 2 亿美元。

该公司的科学基础是 LYTAC，其科学创始人 Carolyn Bertozzi 设计出一种抗体，可以与靶蛋白结合，然后通过与细胞表面受体作用可将靶蛋白内化并拉到细胞垃圾回收站——溶酶体中。该团队已经利用 LYTAC 降解了 EGFR 和 PD-L1 等膜蛋白。

（来源：lyciatx）

参考资料：

1.https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/summary/

2.https://cen.acs.org/biological-chemistry/After-launching-7-companies-in-12-years-Carolyn-Bertozzi-says-she-not-slowing-down/98/i9

3.https://www.nature.com/articles/nchembio0605-13

4.https://news.stanford.edu/2022/10/05/carolyn-bertozzi-wins-nobel-chemistry/

5.https://www.hhmi.org/news/hhmi-investigator-carolyn-bertozzi-awarded-2022-nobel-prize-chemistry

6.https://mp.weixin.qq.com/s/1Y5XifruYJ4RvLpqfPcCxQ