俗话说“民以食为天”。然而，对于患有严重食道（也被称为“食管”）相关疾病的患者来说，想要正常进食可能是一种奢望。
在我国，食道癌是一种发病率极高的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤发病率第四位。包括食道癌患者在内，罕见的先天性食管闭锁（EA）患儿、食道腐蚀性烧伤等患者均需要通过手术重新构建食道，这一实际需求促使研究人员针对高生物相容性的植入物组织展开了深入探索。
近日，专注于细胞疗法的生物技术公司 Biostage（OTCQB：BSTG）于 Journal of Immunology and Regenerative Medicine 期刊发布了最新论文，研究人员在 9 只猪体内利用间充质干细胞（MSC）植入物对经过切除的食道进行修复。结果表明，“接种”了自体脂肪间充质基质细胞的食管支架能够刺激新血管的生长，所有受试动物在 28 天内均再生了连续的食管。在某些个体中，14 天内即可再生出连续的食管。
（来源：Journal of Immunology and Regenerative Medicine）
Biostage 首席科学官 William Fodor 对此表示，“该研究表明，基于干细胞的植入物有助于实现快速组织沉积和血管生成，从而导致有效的愈合和再生反应。”
据悉，Biostage 长期致力于利用细胞疗法再生人体内的受损器官，从而治疗因癌症手术、外伤、终末期疾病或先天缺陷引起的食道、气管与支气管其他潜在管状器官缺陷。截至目前，Biostage 拥有 12 项美国专利并获 2 项孤儿药指定，并且其针对于癌症或损伤引起的食道疾病成人患者的 I/II 期临床试验已获 FDA 批准，将于 2023 年初正式启动。
目前，大部分患有食管相关疾病患者会在食管切除后，被迫采取胃代食管、或是使用异种替代组织导管以便阻止疾病进程。然而，该类疗法往往会导致较高的并发症概率和死亡率，并且严重损害患者的生活质量。对此，Biostage 试图通过再生食道的方式取代传统的治疗策略。
需要注意的是，所使用的替代食道首先需要具备让食物和液体通过的能力，同时其制造材料必须在具有空间结构特征的基础上，能够承受约 1 MPa 的应力等各类形变。近年以来，尽管应用于肌肉骨骼系统的干细胞分化和组织工程研究取得了重大进展，但想要构建起三维的器官结构仍然困难重重。
对此，来自 Biostage 的研究人员想到，如能在植入手术前首先在基质导管上“接种”具有分化能力的活细胞，让其利用身体作为天然生物反应器从而修复组织，或将为复杂组织的再生带来优势。
由 Biostage 自主研发的间充质干细胞（MSC）食管植入物此前被命名为 Cellspan（以下简称“CEI”），其主要由自体脂肪来源的间充质干细胞（Ad-MSC）组成，这些细胞被密集接种在聚氨酯成分的支架（Cellframe Scaffold）上，并且通过一系列化学修饰以促进润湿性和细胞粘附。进一步来看，CEI 能够被制成各种直径尺寸，并且可以由外科医生进行修整和微调从而适应患者需要。
▲图｜CEI 基质材料合成、细胞系和材料特性的实验和表征等（来源：Scientific Reports）
本次研究中，研究人员试图了解组织再生的早期过程，并且进一步获知 CEI 是如何促进早期组织生长与伤口愈合等问题。
在植入手术前一个月，研究人员从 9 头成年猪身上采集了脂肪组织并从中分离出 Ad-MSC，用于制备植入物。值得注意的是，这种用于支撑的聚氨酯支架并不会被动物所吸收。因此，当其应用于人体时，需要在植入手术后约 3-4 周左右通过内窥镜手术移除支架，仅留下连续的血管化生物管状组织导管。与此同时，植入第二个食道支架以支持新组织继续再生。最终，残留于人体内的支架将在植入后 3-6 个月后被全部移除，因此不会对患者的后续生活造成影响。
研究结果表明，部分动物个体早在 14 天内即可生成新的组织，从而恢复食道的连续性。从图像上也很难确定原生胸段食管和 CEI 之间接合的精确位置，表明其愈合情况良好。新生的外膜组织中包括快速生成的新血管，然后是黏膜再生，并且在第 14、21 和 28 天节点均未发现坏死和出血。其再生进程不仅与植入物外膜侧的纤维血管组织沉积引起，同时也与淋巴细胞和中性粒细胞导致的免疫细胞浸润相关。总体而言，CEI 在植入后 2 周内即可实现食管再生和修复功能。
▲图｜食道组织的组织形态学图像（来源：Journal of Immunology and Regenerative Medicine）
“如果没有血液供应，组织会迅速坏死，植入物就会失效。”研究人员指出，组织再生的关键步骤之一在于诱导血管生成，或是将新血管整合到植入物中。事实上，临床上已有部分证据表明，脂肪来源的 MSC 能够用于刺激伤口愈合、血管生成并调节组织损伤和特定疾病状态下的免疫反应。对此，Biostage 通过体外试验证实，CEI 的培养分泌物中包含了血管内皮细胞生长因子（VEGF）、白细胞介素-8（IL-8）和基质金属蛋白酶-2（MMP-2），这些因子能够在血管生成中发挥作用。也就是说，CEI 确实能够刺激新血管的发育。
早在 2018 年，Biostage 已开展多项试验，并在动物体内初步证实了 CEI 在临床前具有安全性和可行性。2020 年 3 月，该公司宣布其主要候选产品候选 Cellspan 食道植入物获得了 FDA 的 IND 临床批准，用于治疗需要分段手术切除以修复病变组织的终末期食管疾病患者。2021 年 9 月，Biostage 与梅奥诊所展开合作，于 JTO Clinical and Research Reports 期刊发表了其首次在人体内进行的研究性 CEI 植入手术结果。
（来源：JTO Clinical and Research Reports）
据悉，该受试患者为一名 75 岁的非小细胞肺癌患者。由于该患者已经接受了多次肿瘤切除手术，其急需进行短段食道再生手术。不幸的是，该患者在接受了植入手术后 7.5 个月左右去世。不过，经检验分析显示，基于 Ad-MSC 的食道植入物在患者体内显示出组织再生潜力，并且再生了完整的管腔上皮组织和部分食道组织。
另一方面，该研究同时证实了 Biostage 已经具备完整、成熟的 CEI 及其备用支架的制造工艺，其产品能够及时、安全地满足临床移植需求。
▲图｜CEI 食道支架与支架移除的内窥镜成像（来源：JTO Clinical and Research Reports）
今年 1 月，Biostage 再发论文，表明接受了 CEI 移植的猪模型能够在 90 天内再生出连续的食道。现在，新的研究将这一时间点大幅缩短至 14 天，这一数据为 Biostage 研究团队带来了巨大希望。该公司表示，将在 2023 年初为首次临床试验招募患者。
Biostage 成立于 2008 年，此前为哈佛生物科学公司（Harvard Bioscience，NASDAQ：HBIO）的全资子公司，主要负责再生医学领域的研究与落地转化。2013 年，Biostage 正式从母公司分拆出来并开始独立运营。目前，该公司的科学和临床顾问委员会名单中汇集了麻省总医院（MGH）再生医学中心联合主任 Joseph Vacanti、McGowan 再生医学研究所（MIRM）副主任 Stephen Badylak 等知名学者。
长期以来，Biostage 旨在利用患者自体干细胞结合构建具有生物相容性的支架，从而进一步刺激器官再生。以此为基础，该公司构建了 Cellframe 技术工艺，旨在解决发生于食道、气管和支气管的癌症、感染、创伤或先天异性等危及生命的疾病。
▲图｜Cellframe 技术原理（来源：Biostage）
Biostage 公司方声称，“Biostage 的研究并不针对于那些现有治疗方案合理、且严重性较低的疾病，如皮肤或软骨的再生，我们希望改善那些可能危及生命的现有疗法。虽然技术难度更大，但却将为有关患者提供更加显著的医疗益处。”根据该公司此前发布的调研与估算，Biostage 植入物系列产品在美国市场的定价约为 25 万美元。
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