毛发，对于人的外貌尤为重要，而秃发则会严重影响人的社交形象和精神心理压力，同时，用于固定毛发、位于其根部的毛囊是皮肤重要的附属器，毛囊在构成皮肤屏障、抵御外界刺激、促进创面愈合等多方面都发挥着关键功能。
据统计数据显示，目前全球秃发患者已超 20 亿人，其中国内患者多达 2.5 亿人，而男性患者占 1.5 亿人，相较于 20 年前，国内秃发的发病率增长了将近十倍，且呈现出年轻化趋势。然而，现阶段秃发的治疗仍然是一个业界难题，因此探索促进毛囊再生的治疗方式及具体机制，将为秃发患者带来治疗希望。
近日，由南方医科大学南方医院、约翰·霍普金斯大学医学院等组成的联合研究团队发现了毛发/毛囊再生新机制，揭示了皮肤共生微生物可以通过诱导角质细胞短暂缺氧，增强谷氨酰胺代谢，激活下游的 IL1β/IL1R/Myd88 通路从而促进毛囊再生，为秃发的治疗提供了新思路。
目前，这项研究已经以“Commensal Microbiome Promotes Hair Follicle Regeneration by Inducing Keratinocyte HIF-1α Signaling and Glutamine Metabolism”为题发表在 Science Advances 上。
（来源：Science Advances）
“我们先前通过一系列研究证明了皮肤微生物对于毛囊再生的积极作用及机制，而这项研究则揭示了在稳态破坏时皮肤微生物诱导的代谢改变如何提高干细胞对于创伤耐受及再生能力增强的具体机制，同时也展现了皮肤微生物（及益生菌）对于毛囊再生的临床应用价值，以及未来治疗秃发的潜力。”南方医科大学南方医院王高峰教授告诉生辉。
王高峰本硕博均就读于南方医科大学，曾在美国约翰·霍普金斯大学医学院从事博士后研究工作，主要研究方向为皮肤微生物与皮肤稳态及皮肤毛囊再生等领域。截至目前，他已以第一作者或通讯作者在Cell Host & Microbe、Science Advances、JAMA Dermatology、Journal of Investigative Dermatology、Advanced Drug Delivery Reviews 等期刊发表论文 7 篇。
回国后，王高峰进入南方医科大学南方医院整形外科担任教授、博士生导师、博士后合作导师，他课题组的研究方向聚焦于皮肤微生物组与代谢组对皮肤免疫微环境的影响，并致力于促进完整结构与功能的皮肤与毛囊再生。目前，他和团队正在开展 Chinese Skin Microbiome（CSM）Study Group 多中心多组学的皮肤微生物基础与临床研究。
▲图｜南方医科大学南方医院王高峰教授，前排左三（来源：受访者）
很多低等动物，比如蝾螈，拥有很强的器官再生能力，而这种再生能力在高等动物中却很罕见。“先前基于兔子和小鼠研究发现，在动物背部创造大面积全层皮肤缺损，待愈合后伤口中央会再生出完整的毛囊和皮脂腺。”王高峰说道，“这预示着，除了胚胎时期毛囊发育以外，成年哺乳动物也具有完全再生毛囊的能力。”于是，他和团队着手开展了围绕毛囊再生机制的相关研究。
皮肤微生物是皮肤屏障的重要组成部分，近年来随着微生物组学测序技术的发展而逐渐得到解析。早在 2021 年，王高峰团队便在 Cell Host & Microbe 上发表论文，首次揭示了皮肤共生微生物促进皮肤与毛囊再生的作用机制，并引发了业界对于皮肤共生微生物的广泛关注。值得一提的是，该研究发现还获得 Nature Reviews Microbiology、Cell Host & Microbe、Science Signaling 专文评论。
（来源：Cell Host & Microbe）
具体而言，他们发现皮肤共生微生物可以通过角质细胞依赖的 IL-1β/IL-1R/Myd88 信号通路促进皮肤与毛囊再生，但是并不是通过特异性模式识别受体激活的下游 IL1β 信号通路，同时多种共生微生物均可以诱导毛发再生，这表明皮肤共生微生物通过非特异途径促进毛发再生。
据介绍，毛囊在进化过程中形成了一种特殊生态位，其向下凹陷至皮下的结构使得皮肤微生物可以与皮肤所有层次接触，达到宿主间充质组织水平，提供了一个微生物与免疫系统“交流”理想的场所。
“另外，毛囊还具有'免疫豁免特权’，从 Bulge 区往下，毛囊上皮通过下调主要组织相容性复合物（MHC）Ia 类分子和产生免疫抑制剂和'无危险信号’CD200 的表达，严格限制免疫细胞的抗菌活性，也为微生物的定植提供了良好的环境。”王高峰说道。
皮肤微生物的重要作用及与毛囊的密切关系，让他们关注到微生物是否能作为毛囊再生的有效治疗方式。“在上一项研究中，我们通过构建十余种不同皮肤微生物梯度的小鼠来证明了皮肤常驻微生物可以促进成年动物的毛囊再生，但是具体机制仍未清晰。”他表示。
“我们发现不同的微生物均可以促进再生，只是效果存在差异，而敲除了 TLR 模式识别受体后，细菌促进毛发再生的能力仍然存在，这让我们想到微生物通过非特异性的机制诱导的毛发再生。”王高峰指出，“其中，微生物对于宿主细胞的代谢调控是关键机制，于是我们针对不同微生物载量的皮肤进行了转录组测序和代谢组筛选，发现谷氨酰胺代谢与细菌载量及毛囊再生能力正相关，同时缺氧信号也在多种模型中与毛发再生能力正相关。”他补充说。
▲图｜皮肤微生物通过缺氧诱导的 HIF-1α 信号刺激谷氨酰胺代谢和 IL-1β 产生（来源：Science Advances）
他们通过一系列机制研究，发现了皮肤共生微生物通过竞争性获取氧气，激活创面角质细胞缺氧信号 HIF-1α，增强角质细胞的谷氨酰胺代谢，促进下游的 IL1β/IL1R/Myd88 通路，诱导毛囊再生。
▲图｜皮肤微生物促进毛囊再生机制示意（来源：受访者）
谈及在开展这项研究过程中遇到的挑战，王高峰指出，探索微生物非特异性促进毛发再生的机制。“为了筛选出谷氨酰胺代谢，我们使用了 bulk 转录组、蛋白组、空间代谢组、单细胞转录组等多组学技术，其中，空间代谢组的检测和分析都较为困难，所以我们联合了马里兰大学 Maureen Kane 教授课题组进行合作攻关。”他补充说。
如今，秃发呈现年轻化态势且已成为困扰广大年轻人的重大毛发疾病。“秃发有多种类型，其中最为常见的是雄激素性秃发，男女均可罹患此病，与此同时，雄激素性秃发还是一种具有遗传倾向的多基因隐性遗传疾病。”王高峰表示。
雄激素性秃发
雄激素性秃发（Androgenetic Alopecia，AGA），又称脂溢性脱发，多发生于皮脂腺分泌旺盛的青壮年，其症状为患者头皮脂肪过量溢出，常伴有头屑增多，头皮油腻，瘙痒明显等。
就国内而言，雄激素性秃发男性患病率约为 21.3%，女性患病率约为 6.0%；国内流行病学调查显示，雄激素性秃发患者中有家族遗传史的占 53.3%~63.9%，并且父系明显高于母系。
据介绍，针对雄激素性秃发，目前通过全基因组测序和定位研究已经发现了多个易感基因，但尚未明确其发病基因。先前的研究表明，雄激素在雄激素性秃发患者的发病中占据决定性因素，其他诸如毛囊周围炎症、生活压力增大、紧张焦虑、不良生活和饮食习惯等因素，也均可加重雄激素性秃发的症状。
雄激素主要为雄烯二醇，可被代谢为睾酮和二氢睾酮，其中，男性体内的雄激素主要来源于睾丸所分泌的睾酮，而女性则主要来源于肾上腺皮质的合成以及卵巢的少量分泌。“虽然雄激素是 AGA 发病的关键因素，但几乎所有雄激素性秃发患者血液循环的雄激素水平都维持在正常的水平。”王高峰指出。
“研究表明，由于秃发区毛囊内雄激素受体基因表达升高和／或 Ⅱ 型 5α 还原酶基因表达升高，从而导致雄激素对易感毛囊的作用增大。”他说道，“对于雄激素性秃发而言，易感毛囊中真皮成分细胞内含有特定的 Ⅱ 型 5α 还原酶，可以将血液中循环至该区域的雄激素睾酮转化为二氢睾酮，通过与细胞内的雄激素受体结合引起一系列反应，进而使毛囊出现进展性的微型化和脱发直至秃发。”
目前有效的治疗手段主要是非那雄胺、米诺地尔等药物治疗，以及进行毛发移植等。“与此同时，不论是药物还是植发也都存在一定的副作用和局限性，比如，部分人患者可能对于药物治疗没有反应或效果有限，而毛发移植的局限性则是严重秃发患者的供区毛囊有限。”王高峰指出。
（来源：Pixabay）
围绕此次新发现下一步的研究动向，王高峰表示，皮肤微生物及益生菌对于促进毛发再生、创面愈合，以及保护皮肤屏障等方面都拥有广阔的科研和市场前景。“我们现阶段正在进行皮肤微生物多个方向的多中心临床试验和基础研究，其中，微生物促进毛囊再生是我们主攻的一个方向。”他说道。
产业化层面，王高峰指出，研究的产业转化将是我们未来着重发力的点。“先前我们已经和国内一些干细胞公司及菌群公司开展了项目合作。未来，一方面，我们将深挖皮肤微生物对于皮肤屏障保护的具体机制及开展对应的临床试验；另一方面，筛选出有效促进毛囊再生的菌株进行商业化生产。”他补充说。
在王高峰看来，未来针对雄激素性秃发，头皮微生物疗法将会是一种有潜力的治疗策略。“但就现阶段而言，其具体机制仍有待进一步深入研究，此外应用于人体的效果仍有待临床试验的验证。”他说。
推进到临床阶段，首先，需要在大规模秃发患者中确定差异的菌群；其次，还需要验证不同菌群对于毛囊再生的作用及具体机制；随后开展 Ⅰ、Ⅱ 期临床试验、菌群的标准化生产和质控，以及最后包括药品的注册与审评等多个流程。“我们目前的多项研究仍在 Discovery 和 Pre-clinical 阶段，计划接下来的两三年内将推动进入 Ⅰ、Ⅱ 期临床试验。”王高峰总结道。
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