诱导多能干细胞（ induced pluripotent stem cells , iPSC）是指一类由体细胞通过导入特定转录因子或者小分子化合物等方式使细胞命运发生重编程而生成的多能干细胞。其形态、性质、功能类似于胚胎干细胞，这些细胞具有近乎无限的自我更新和分化能力，理论上可以分化为动物或人类的几乎所有功能细胞类型。
iPSC 技术的诞生是干细胞领域内一个具有里程碑意义的突破，这项技术有望解决长期阻挠干细胞临床转化应用由来已久的伦理学以及免疫排斥等问题。这些细胞具有极大的开发潜力, 在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等领域具有重要的应用价值。自 2006 年问世以来，iPSC 技术日益成为了干细胞应用以及细胞治疗领域的重要创新方向。
iPSC 技术经历了将近 17 年的发展，前期，iPSC 基本上是用于基础科学研究，比如构建疾病模型及药物筛选等。2013 年，日本政府批准了首例 iPSC 衍生细胞人体移植临床实验，然而由于技术局限、规则欠缺等原因，直到 2017 年前后才真正开始了活跃的细胞治疗及产业化制备方向的拓展。
“虽然 iPSC 在细胞治疗领域内的发展经历了一些曲折, 但方向正确, 未来可期。”王文元博士说，他是河络新图的创始人兼首席科学家。
▲图｜王文元博士（来源：受访者提供）
王文元在 iPSC 领域有数十年研发经验，他在中国科学院上海生命科学研究院完成神经再生博士学位，后来在 Salk 研究所和 MIT 从事蛋白工程、疾病发病机制和 iPSC 方向的研究。目前，王文元是中科院有机化学研究所、中科院生物与化学交叉研究中心研究员、华山医院双聘教授。
2021 年，王文元创办了河络新图生物科技有限公司（Renerval Biotheraputics Co., Ltd. ），这是一家国内少数基于 iPSC 开发血液细胞和免疫细胞的细胞治疗初创公司。这家公司正在搭建基于 iPSC 的血液系统无核细胞制备平台和通用型细胞治疗平台。
公开资料显示，该公司在 2022 年连续获得凯泰资本、亚盛天使基金, 复容投资等押注的天使轮和天使轮+融资。河络新图预计在今年 3 月底开启 Pre-A 轮融资，进一步加速平台搭建和管线开发。
率先瞄准血液细胞，预计未来 3-5 年首条管线进临床
2015 年，王文元全职回国建立实验室开展基于 iPSC 重编程、体外分化、基因编辑及多组学分析体系，并以此作为技术平台进行神经系统疾病的机理研究。
至 2018 年，实验室通过多家机构通力合作等多种方式搭建了整个基于 iPSC 的重编程定向分化及研究体系，瞄准神经疾病领域内亟待解决的关键性问题，并利用病人来源细胞产出更为精准可参考的研究成果。彼时，基于多年建立的细胞资源及技术平台，团队开始考虑尝试开展一些产业化方向的转化研究。
2019 年，研究团队分析了整个 iPSC 作为种子细胞的未来产业发展方向，并决定从血液系统方向进行商业化拓展。
“由于 iPSC 可实现无限增殖及多样化编辑，可以解决原材料供给及背景问题；血小板和红细胞属于无核细胞/细胞衍生物，机理上不具备增殖及成瘤风险，且使用场景多样；NK 细胞具备低的免疫原性，目前国内国际上 30 余例异体移植均未产生 GVHD，且基于其生物学特性，也极有可能成为实体瘤的更优解决方案。因此，从安全性、应用广泛性及未被满足的市场需求的角度出发，团队决定了将来的产业化方向和布局。”
经过 2 年的深入研究，2021 年，研究团队完成了基于 iPSC 定向分化血小板的前期基础研究，在实验室中产出了具有功能性的科研级血小板。之后，河络新图正式开始运营并在资本市场融资。
（来源：河络新图）
目前，该公司已经组建了一支近 30 人规模的产品开发团队，具有较强研究能力，团队研究背景涵盖干细胞、细胞定向分化、基因编辑、组学分析, 方法开发等前沿干细胞技术。王文元坦言，公司早期技术研发团队架构非常接近于美国 Biotech 的人员配置，团队的研发和攻关效率非常高，沟通起来也十分顺畅。
经过团队多年的努力积累，该公司也建立起了来源筛选、原代细胞培养、体细胞重编程、克隆鉴定、到 iPSC 定向分化为血液、神经细胞及类器官的质控和质检的体系，这为后续产品开发和工业化生产奠定了坚实的基础。
基于底层技术和研究，河络新图搭建了两大技术平台，一是基于 iPSC 的血液系统无核细胞制备平台，主打管线是血小板和红细胞管线；二是基于 iPSC 通用性免疫细胞治疗平台，主要开发的产品包括 iPSC- CAR-NK，iPSC-CAR-T 等。
据王文元介绍，河络新图已经完成了血小板的前期研发工作进展顺利，现在正在进行工业化放大生产，并且开始着手准备临床转化；人工红细胞也已经从技术研发转入进行工艺优化和功能检测和改造；此外，NK 细胞正在进行基因改造工作。
（来源：Integrative Physical Health）
其中，人工血小板是河络新图的首发管线，这也是出于该公司对于 iPSC 产业化的深度科学思考。王文元进一步解释道，一方面，血小板和红细胞终产品中没有细胞核，也就是说没有遗传物质，在体内不会扩增和复制，因此理论上不会存在成瘤风险，可以避开 iPSC 潜在成瘤的问题，产品更具安全性; 同理，血小板的无核特性也非常利于进行前期多样化的基因操作；另一方面，血小板的功能和应用可以分为三个层次，一是解决临床上成分血输注需求，比如说血小板缺少症、放化疗导致的血小板不足等；二是血小板的拓展功能，包括递送载体，以及作为生物基材料应用于细胞培养、医美、损伤修复和再生医学等领域应用前景广泛；三是血小板在特殊情况下是重要的战略储备物资。
在生产方面，河络新图已经完成了 GMP 细胞生产车间的建设，将很快投入使用。
“未来 3-5 年，我们计划将血小板管线推进临床，同时加快红细胞管线的开发进度，并初步完成体外人工血液 1.0 版本的生产和制备工作。我们最终的目标是以 iPSC 作为种子细胞在体外重构人体的血液系统, 也就是使“人造血液”成为现实。”王文元总结道。
“iPSC 领域还处于产业化拓展早期阶段”
2006 年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）团队在《细胞》杂志上率先报道了 iPSC 的研究，该研究团队利用病毒载体向体细胞内导入 4 个转录因子 Oct4，Sox2，Klf4 及 c-Myc，重编程后获得了类似于胚胎干细胞的一类干细胞— iPSC。6 年后，这项技术获得了 2012 年的诺贝尔生理学医学奖，同时也在医学领域掀起了一场革命，对发育生物学发展产生了深远的影响。
“无论从细胞治疗还是从再生医学发展的角度来看，iPSC 都是非常好的种子细胞，我非常看好整个行业的发展和未来的前景。”王文元说。
iPSC 具有分化多种细胞类型的潜能，截止目前，iPSC 能定向分化的人体细胞已经达到了 20-30 种; 包括神经细胞、心肌细胞、血液细胞、免疫细胞、胰岛 β 细胞、皮肤细胞、精子、卵子等，且很多技术已经达到产业化水平。
（来源：News Medical）
比较热门的研究与转化方向包括基于 iPSC 定向分化免疫细胞，开发针对癌症的 CAR-T、CAR-NK、CAR-M 细胞疗法；另一类是细胞移植，通过 iPSC 定向分化特定的神经前体细胞，包括多巴胺前体细胞、人神经前体细胞等等；还有一类是以 iPSC 作为种子细胞定向分化成血液细胞制品......
王文元指出，iPSC 前十年内基本是用于疾病模型等科研工作，后续拓展细胞治疗等应用领域。整体来看，iPSC 的产业化拓展目前还处于比较早期的阶段，但是 iPSC 赛道发展非常迅速。
目前，世界上最早一批 iPSC 公司主要集中在美日国家等发达国家，Fate、BlueRock、Vertex 等已陆续将 iPSC 衍生的细胞疗法推进临床阶段，这些临床数据已经初步证明了 iPSC 衍生细胞产品的安全性和有效性。在国内，主要推进的管线以针对帕金森病、脑卒中等神经系统疾病的细胞治疗以及 iPSC-CAR-M、iPSC-CAR-NK 等通用型现货细胞疗法为主。
不过，王文元也提醒道，“iPSC 非常有潜力解决细胞治疗产业化的瓶颈，但领域内还需要做大量的工作，毕竟任何一种技术路线都不是万能的，iPSC 技术同样也具有局限性。因此，一定要做好早期细胞系建立的质检质控标准，严格按照标准推进，同时也要对细胞产品在体内的去向、存活、功能和潜在的成瘤性进行非常严格的前期研究。”
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