现如今，糖尿病依然是严重威胁全球健康的公共卫生问题之一。统计数据显示，截至目前国内成人糖尿病患病率高达 11.2%，患者总数近 1.6 亿人，其中 2 型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是最为常见的糖尿病类型之一，占糖尿病患者总数的 90% 以上。
现阶段，尽管有多种上市药物可用于短期治疗，但都难以实现长期持续缓解，T2D 患者不得不需要长期、频繁用药以维持血糖稳态。目前，T2D 仍是国内乃至全球的主要的健康和经济负担之一。
近期，温州医科大学黄志锋课题组和上海科技大学沈伟课题组合作研究发现，在糖尿病小鼠模型中通过侧脑室注射或鼻腔给药的方式给予成纤维细胞生长因子 4（FGF4），一次治疗可产生长达 7 周以上（相当于在人类中数年）的持久控糖作用，为今后开发能够持续缓解糖尿病的创新疗法提供理论依据。目前，这项研究已经以“Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4”为题发表在 Cell Metabolism 上。
（来源：Cell Metabolism）
“这项研究从分子机制层面揭示了 FGF4 作为长效控制 2 型糖尿病的潜在候选药物的可能性，也为下一步从中枢代谢调控的角度发现糖尿病治疗新靶点，以及开发无创、可持久缓解 T2D 的创新药物提供了新思路。”温州医科大学药学院黄志锋教授告诉生辉。
黄志锋本科毕业于中国药科大学，从硕士研究生起，他师从导师李校堃院士从事生长因子研究，曾先后留学新加坡南洋理工大学和美国纽约大学医学中心，入选国家重大人才工程青年人才、浙江省特支计划人才，浙江省突出贡献中青年专家等。现在，他是温州医科大学药学院副院长、二级教授、博士生导师，细胞生长因子药物和蛋白制剂国家工程研究中心副主任。
截至目前，他已经以通讯或第一作者在Cell Metab, Mol Cell, PNAS, Nat Comm, Hepatology, STTT, Kidney Int, Cell Rep 等知名期刊发表研究论文 40 余篇，以第一发明人获授权发明专利 7 项，其中 3 项实现转化。他还以第一完成人获浙江省自然科学一等奖（2021 年，1/5）和中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖，另作为核心骨干先后获国家科技进步二等奖（2018，3/9），教育部自然科学一等奖（2016 年，2/6），国家技术发明二等奖（2009 年，4/6）等。现阶段，黄志锋课题组主要围绕生长因子信号转导机制及其在代谢疾病中的应用开展创新研究。
▲图｜温州医科大学药学院黄志锋教授（来源：受访者）
发现一次给药持久缓解糖尿病的新策略
传统观点认为，包括胰腺、肝脏、肌肉等外周代谢组织器官主要负责调控血糖稳态，而神经系统可能只是起到“微调”作用，因此 T2D 患者的临床常用治疗药物，诸如二甲双胍、噻唑烷二酮类，以及胰高血糖素样多肽 1（GLP-1）类似物等主要靶向外周代谢组织器官，然而这些药物难以实现持久控糖，大部分患者仍然需要长期甚至终身用药。
“频繁用药会导致患者的'适从性’不良，而且长期频繁用药会导致药物敏感性降低，并且由于药物蓄积还会造成一系列副作用，如低血糖、骨质流失以及胃肠道反应等。”黄志锋指出。因此，通过探索新机制、新靶点来开发能够持久控糖以及治疗 T2D 的新策略具有重要的科研和临床意义。
FGF
成纤维细胞生长因子（FGFs）是一类存在于机体多种组织中的多肽生长因子，哺乳动物成纤维细胞生长因子家族包含 18 种结构相关的多肽，包括 FGF1 - FGF10 和 FGF16 - FGF23，它们以旁分泌或内分泌的方式发挥作用，参与调节细胞增殖、迁移、分化和凋亡等一系列过程。
先前研究表明，成纤维细胞生长因子家族（FGFs）能够与细胞膜表面的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）相结合以调控细胞命运，在胚胎发育、机体组织稳态 / 修复以及代谢等过程中发挥重要作用。与此同时，动物模型试验显示，包括 FGF1、FGF19、FGF21 等多个 FGFs 是葡萄糖稳态的潜在调节因子，可以通过外周给药发挥调控糖 / 脂代谢功能，在治疗 T2D 以及肥胖症方面具有重要潜力。
（来源：Nature Communications）
2021 年，黄志锋团队在 Nature Communications 上发表了题为“Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects”的研究论文，揭示了成纤维细胞生长因子家族成员 FGF4 增加骨骼肌葡萄糖摄取以抵抗 T2D 的作用及分子机制，为 T2D 等相关代谢性疾病的治疗提供了一种潜在新策略。
“我们课题组长期围绕 FGFs 和代谢调控作用机制方面的研究。此前，我们构建了 FGFR 二聚化'阈值调控模型’（PNAS, 2020; Cell Rep, 2017）以探索参与代谢调控的一些新分子。后来，基于这个模型筛选并鉴定出了糖尿病的新药源分子 FGF4。”黄志锋介绍说。
“在那项研究中，我们对 T2D 小鼠外周注射 FGF4 发现其可以作用于骨骼肌并产生了较好的控糖功效，而且我们还进一步发现了 FGF4 主要作用于骨骼肌 FGF 受体 1c（FGFR1c）。”他说道。
“既然大脑（尤其是下丘脑）中也存在 FGFR1c 受体，那 FGF4 能否通过作用于大脑而发挥功能，基于这些思考，我们开展了此次的新研究，探索 FGF4 是否能够通过大脑中的 FGFR1c 发挥中枢代谢调控的作用。”黄志锋说道。
▲图｜单次注射 FGF4 即可缓解糖尿病小鼠的高血糖（来源：Cell Metabolism）
“我们团队与上海科技大学沈伟课题组和成都医学院电生理实验室唐瑜博士联合开展试验，基于 T2D 小鼠模型，将 FGF4 通过侧脑室注射给药，发现，一次给药可以实现长达 7 周以上的持续控糖效果。”他介绍道。
除此之外，“我们还发现 FGF4 不仅在 T2D 小鼠模型中具有持久的控糖效果，在高脂饮食诱导的肥胖糖尿病小鼠模型（一种与人体代谢综合征比较接近的疾病模型）中，表现出的控糖效果是所有 FGF 家族成员中最持久的。”黄志锋表示。
接下来，他们从机制层面探索了 FGF4 能够持续控糖的原因所在。他们发现，作为中枢神经系统调控能量代谢的主要器官，下丘脑也是 FGF4 通过侧脑室给药发挥控糖功效的主要靶器官。具体而言，FGF4 通过作用于下丘脑中的葡萄糖敏感神经元（GSNs），驱动这些神经元表面高表达的 FGFR1c 受体的激活，跨器官促进外周骨骼肌的糖吸收，进而发挥持久控糖效应。
▲图｜FGF4 在小鼠模型中发挥持久控糖机制示意（来源：Cell Metabolism）
值得一提的是，他们还将给药方式进一步优化为无创的方法，即通过鼻腔进行无创给药。“我们构建了一种鼻腔给药、包载 FGF4 的柔性纳米脂质体颗粒，能够绕过血脑屏障，通过嗅觉系统进入中枢系统，进而发挥持久控糖作用，为今后研发糖尿病无创治疗手段提供了理论和技术支撑。”他说道。
现阶段，糖尿病治疗药物通常需要频繁用药，在黄志锋看来，“相较之下，如果只需要数月或一年给药一次，能够以这样一种方式实现长效控糖，将会给患者带来诸多益处，我们的这项研究对当下严峻的糖尿病临床治疗提供了一种潜在新策略和新思路。”
曾主持国家 1 类新药研发并实现转化
围绕这项新发现，谈及下一步研究计划，黄志锋表示主要围绕两个方面。
第一，机制探索。“在机制层面尚未完全阐明，所以我们下一步将会在前期研究的基础上进一步深入探索 FGF4 能够持久控糖的精确机制。”他说道。
比如，通过一次给药就可以实现持久控糖的作用机制是否与“神经可塑性”存在关联。“换句话说，可能是神经元对这种分子的作用产生了一种类似'学习记忆’的效果，进而能够持续地调控血糖水平。”他解释说。
第二，成药研究。“临床转化与应用是我们做科学研究的终极目标。”他说道。“未来，我们希望能够把此次开发的这种鼻腔给药系统进一步优化改进使其真正能够成药，然后在大动物乃至人体中进行试验，并最终实现临床转化，造福患者。”
在黄志锋看来，“未来推进到临床应用还需要克服两大挑战，首先，需要对于分子机制进行更深入地研究；其次是递送问题，即如何在人体中实现无创、高效的药物中枢递送。”他指出。
▲图｜温州中国基因药谷（生长因子产业化示范基地）
长期以来，黄志锋师从李校堃院士专注于生长因子代谢调控机制研究以及创新药物研发。李校堃院士曾牵头组建了国内首个细胞因子领域的“细胞生长因子药物和蛋白制剂国家工程研究中心”，并于今年刚获批“大分子药物与规模化制备全国重点实验室”。
“我所在的李校堃院士团队在'生长因子创新药物研发’方面拥有丰富经验和扎实基础。截至目前，李校堃院士团队已成功开发 3 款 FGF 类基因工程一类新药并成功上市，这也为我们此次最新研究成果的转化提供了重要基础和条件”他说道。
科研成果转化层面，黄志锋参与多个生长因子创新药物的研发，已获得 2 项国家创新药物临床批件，此外，他主持的国家 1 类创新药物——原创性糖尿病治疗候选药物 FGF1-21 嵌合体的研究，已成功实现转化。“目前，我们的外周降糖候选新药 FGF1-21 已转让于上海复星医药集团旗下江苏万邦生化医药集团有限责任公司。未来，围绕此次最新的研究成果，我们希望能够与企业进行更深入的合作，尽快实现临床转化，造福更多患者。”他总结道。
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