糖尿病是一类以高血糖为特征的代谢性疾病。其中，需要依赖外源胰岛素治疗的糖尿病称之为 “胰岛素依赖型糖尿病”（insulin dependent），主要包括 1 型糖尿病（T1D）和部分 2 型糖尿病（T2D），远期伴有胰岛功能显著衰退等特征。
通常已出现胰岛功能损伤的糖尿病几乎无法逆转和治愈。现阶段，胰岛移植是最有可能治愈胰岛素依赖型糖尿病的治疗方法。不过，这种方法面临着临床终端制备流程复杂、供体严重匮乏、患者需要终生服用免疫抑制剂等限制。
自本世纪初开始，科学家们逐步从基础研究起步，寻找替代方案。其中，基于多能干细胞（诱导多能干细胞 iPSC 和胚胎干细胞 ESC）定向诱导分化胰岛被视为极具潜力的方法，也为实现胰岛素依赖型糖尿病的临床治愈带来更多希望。
为了进一步了解这种技术路径的产业化进展，近日生辉采访了该领域内从业公司意胜生物的创始人兼 CEO 刘彤日博士。他向生辉介绍了意胜生物的技术进展、管线进展以及多能干细胞技术在胰岛分化中的应用前景。
▲图 | 刘彤日博士（来源：受访者提供）
意胜生物（Essentia BioSciences）成立于 2021 年底，是一家专注于利用多能干细胞诱导分化胰岛组织的创新型细胞药研发公司。目标是通过多能干细胞在体外分化再生健康的胰岛组织，从源头治愈胰岛素依赖型糖尿病。该公司已经开发多条胰岛药物相关管线，其中进展最快的项目是多能干细胞分化胰岛细胞药物（ESN5800），已经完成了研发和生产的技术路线验证，正式进入产业化阶段。
2022 至 2023 年，意胜生物连续完成了天使轮和天使+轮融资，天使轮由元生创投主导。现阶段，正在推进 Pre-A 轮融资，预计将筹集 2000 万人民币左右，以加速推进临床前研究及 IND 申报工作。
“正如公司的英文名 Essentia 的含义'基础’。多能干细胞或通用型多能干细胞，是非常关键和基础的原料，在整个产业中发挥着源头和基石的作用。我们希望开发真正通用型的胰岛细胞药物，为实现胰岛素依赖型糖尿病的临床治愈，提供前沿解决方案。”
重点布局多能干细胞胰岛分化，计划 2 年内启动临床试验
刘彤日在北京大学完成生物科学和经济学双学士学位，在牛津大学生化专业完成博士学位。毕业之后，他一直在英国从事基于 iPSC 的细胞药物研发和转化工作，亲身参与了 iPSC 的研发、注册、临床转化等全流程各环节工作。
2021 年，在积累了大量多能干细胞产业化经验以及对市场进行充分调研之后，刘彤日与两位联合创始人陆宇博士、裴峥女士创立意胜生物，并在英国剑桥设有全资研发实验室 Aceso BioSciences，迅速在中英两地推进产品技术路线开发。
“人体的胰岛组织中包括胰岛 α 细胞、β 细胞、δ 细胞以及内分泌相关细胞等等，这些细胞相辅相成，共同调节胰岛的生理功能。因此，我们选择了以体外分化的胰岛细胞团为终产品，这种具备 3D 结构的胰岛细胞功能更成熟完整，能更好地模拟人体胰岛的调节模式，会比移植胰岛 β 细胞发挥更好的功能。”刘彤日说。
刘彤日指出，意胜生物已经开发出了自有的多能干细胞诱导分化技术体系，以高效、安全、可规模化、成本可控为核心指标，同时明确注重“研发、工艺开发、生产转化”全流程综合性创新。公司针对分化因子组合、分化路径以及分化过程中的检测体系进行了创新，并已加速落子、形成专利布局。据悉，公司的分化效率可达业内领先水平，并形成了效率高、成本可控的产品纯化工艺。
▲图 | 胰岛移植的临床手术示意图（来源：捐献器官来源的胰岛移植药物 LentidraTM 药品说明）
该公司的重点布局方向是通过多能干细胞分化的胰岛细胞治疗糖尿病，潜在适应症还包括胰腺损伤、肾脏损伤等。
公司已经基于这一方向开发了 3 条候选管线。首发管线是多能干细胞的胰岛分化管线 ESN5800，通过临床移植可以达到再生胰岛的治疗目的；第二条管线是通用型（低免疫原性）多能干细胞胰岛分化项目，这一项目主要是解决胰岛移植的长期性和有效性问题，最大程度规避免疫排斥，实现“现货再生胰岛”规模化生产；第三条是药械结合前沿探索管线，制作与生物材料相结合的胰岛细胞产品。
据刘彤日介绍，现阶段，公司已经完成了前期研发中的主要工作。一方面，我们完成了胰岛分化技术路线的验证，跑通了团队核心技术创新要点，而且在摸索过程中已经完成生产原料的合规转化。现在的分化方法、路径也已进入药物的 CMC 阶段；另一方面，进行了小规模的体外和体内试验，分化所得胰岛细胞可以高效合成和分泌胰岛素，且在不同浓度的葡萄糖刺激下反馈性地分泌不同量的胰岛素。这标志着 ESN5800 完成了所有细胞学功能的验证，同时初步的体内实验展现了良好的有效性。同步取得进展的是，团队已经先后完成与英国药监局（MHRA）、欧洲药监局（EMA）、药审中心的初步沟通交流。
“接下来 1 年内，我们将加速产线落地，推动多批次生产，走一条合规的生产路径。在临床前研究中，我们还将推进大规模的安评实验以及启动 IND 申报工作。未来 2 年内，争取将首条管线推进临床试验。”
“iPSC 是完美的细胞原料”
2006 年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）团队在《细胞》上率先报道了 iPSC 的研究成果。五年后，这项技术获得了 2012 年的诺贝尔生理学/医学奖，这项技术对发育生物学的发展产生了深远影响。
公开资料显示，这类细胞与胚胎干细胞（ESC）类似，具有定向可控分化成功能性细胞，且具备在体外无限扩增以及干性保持等能力。此外，与 ESC 相比，iPSC 不受来源和伦理方面的制约。
“凭着这些优势，理论上 iPSC 是完美的细胞原料，将 iPSC 和基因编辑两项诺贝尔奖技术共同结合，应用于基因和细胞疗法开发会是一种完美的契合。整个产业的潜力会随之得到进一步释放。相信未来，iPSC 衍生药物会为整个再生医疗领域提供无限可能。”刘彤日说。
（来源：Molecular and Cellular Neuroscience）
不过，刘彤日也表示，与小分子药、蛋白药、多肽、抗体药物相比，多能干细胞是创新药物研发的前沿领域。这项技术从基础研究突破到真正产业转化不到 20 年的时间，整体还处于产业化早期阶段。整个产业上下游各环节正在从摸索走向逐渐成熟和完善。
“药物开发是一个综合性的领域，涵盖范围广泛，涉及到技术发展、法律法规、生产和质量体系、上下游合规性、临床前设计、临床实验、最终药物定位等方方面面。因此，多能干细胞药物开发需要稳扎稳打、搭建好每个环节，还需要时刻保持对监管要求理解的深度和敏锐度。”
以多能干细胞胰岛细胞分化为例，从发育生物学的角度来说，胰岛细胞分化是器官分化技术复杂程度最高的一个细分领域，分化过程往往要经过 6-8 个阶段。科学家们从 2006 年开始这一尝试，直至 2022 年前后，Vertex 正式进入临床 1/2 阶段，这也是多能干细胞分化胰岛细胞药物治疗正式产业化的重要一步。
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