距离 2016 年，Regeneron（NASDAQ：REGN）与 Intellia (NASDAQ: NTLA) 宣布合作开发基于 CRISPR/Cas9 技术治疗肝脏疾病产品，已经过去四年了。
作为这场为期 6 年战略合作的拓展，2020 年 6 月 1 日，双方宣布扩大合作范围，共同研发用于治疗 A 型和 B 型血友病的产品。
根据修订后的协议，双方合作结束时间将从原定的 2022 年延长至 2024 年 4 月，除了支付 7000 万美元现金外，Regeneron 还将以每股 32.42 美元的价格对 Intellia 进行 3000 万美元的股权投资，总计 1 亿美元。作为回报，在共同研发针对 A 型和 B 型血友病的潜在治疗方法基础上，Regeneron 还将获得另外 5 个肝脏靶标，可基于 CRISPR / Cas9 技术继续研究和开发新产品。在原始协议中，Regeneron 通过向 Intellia 支付 7500 万美元预付款、潜在产品特许权使用费及里程碑付款的方式，已经拥有了针对 10 个靶标进行开发和商业化 CRISPR / Cas9 产品的权利。
血友病是一种罕见的遗传性疾病，有轻度、中度和重度之分（分别对应正常血浆凝血因子水平的 6％至 30％，2％至 5％和 1％或更少）。轻度血友病患者常在受伤或手术后止血困难，伤口难以愈合；而重度血友病患者即使是轻微创伤，也会平均每年自发或过度出血 20 至 30 次，十分危险。A 型血友病和 B 型血友病分别是由于缺少编码凝血因子 VIII(FVIII) 和因子 IX(FIX) 引起的，A 型血友病（HA）比 B 型血友病（HB）更常见。
根据麦克马斯特大学研究人员在 2019 年 9 月发布的研究数据显示，全世界有超过 110 万男性患有血友病。因其为 X 染色体隐性遗传，几乎发病于男性人群中。新生儿中，每 10 万名男性就有 29 名患有血友病。
目前尚无根治血友病的办法，最主要的治疗手段是替代疗法。通过输血浆制品将患者体内凝血因子提高到止血水平，从而避免出血过量，保障机体安全。但替代疗法的安全性和并发症却让患者陷入另一种困境。早期的基因疗法是通过病毒向靶细胞传递 IX 基因，从而使患者体内产生因子 IX。虽然改造后的病毒不会导致病理问题，但仍有副作用风险。Intellia 在其年度报告中指出，早期的基因治疗临床试验出现了白血病和死亡的病例。
此次，Regeneron 和 Intellia 针对血友病的治疗策略是，通过基因编辑的方式直接修复有缺陷的基因，而不是替换这些基因。
在前期研究中，两家公司通过 CRISPR/Cas9 技术将另一生物体基因成功插入到猴子肝脏细胞基因中，猴子体内产生了正常或更高的水平 IX 因子，而 IX 因子正是 B 型血友病患者中缺少的凝血因子。通过这种方法让患者自体产生 IX 因子，使得治愈 B 型血友病成为可能。同样的方法，也可以用于治疗因缺少凝血因子 VIII 导致的 A 型血友病。
想用基因疗法治疗血友病的公司远不止 Regeneron 和 Intellia 两家。2019 年 11 月份，BioMarin 公司向欧洲药品管理局（EMA）递交了基因疗法 valoctocogene roxaparvovec 的营销授权申请，这也是世界上第一个用于治疗血友病基因疗法的上市申请。2019 年 7 月，Sangamo / 辉瑞公布了在研 A 型血友病基因疗法 SB-525 最新 I/II 期 Alta 临床数据，实验结果结果积极，已计划启动第 3 阶段的临床开发。2019 年 2 月罗氏宣布以 43 亿美元的价格收购 Spark，很大原因是看中了 Spark 的核心资产 SPK-8011——这种用于治疗 A 型血友病的新型基因疗法，且已进入临床第三阶段。
对于此次合作，Intellia CEO John Leonard 博士表示：“我们很高兴与 Regeneron 合作，我们相信基于 CRISPR / Cas9 技术的疗法可以打破当前替代疗法和早期基因治疗方法的局限性，更重要的是，可以为此类遗传疾病提供持久的，可能终身的解决方案。”
2016 年与 Regeneron 合作时，Intellia 正处于 IPO 阶段。四年过去了，此时的 Intellia 早已成功上市并成为基因编辑行业三大巨头之一。而 Regeneron 市值也在不断升高。下一个四年，这两家公司又会有什么新故事呢？
参考：
https://xconomy.com/new-york/2020/06/01/regeneron-pays-intellia-100m-to-add-hemophilia-to-crispr-rd-pact/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200106073442307
https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-intellia-therapeutics-announce-collaboration
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