近日，马萨诸塞州总医院的 Suraj J. Patel 博士研究团队表示，他们通过人体肝脏样本 RNA 测序及小鼠基因改造实验，发现了治疗酒精相关性肝病（ALD）的新药物靶点 cGAS 和 Cx32。通过抑制 cGAS 和 Cx32 基因，能够减缓酒精引起的肝细胞损伤和炎症反应。
这一研究成果《Hepatic gap junctions amplify alcohol liver injury by propagating cGAS-mediated IRF3 activation》，发表在 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 上。
（来源：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）
酒精相关性肝病（ALD）是长期大量饮酒引起的肝脏炎症，主要包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化等。目前的主要治疗手段是肝移植，但肝移植是一个复杂的过程，一般戒酒至少六个月以及身体状况健康的人才适合手术，同时还要考虑到是否有合适的移植供体，实现难度较大。
近年来，ALD 发病率和死亡率持续升高，已经成为世界范围内死亡率极高的疾病之一。根据美国疾病控制和预防中心（CDC）发布的数据，2014 年美国酒精性肝病死亡人数高达 1.9 万人。
以往的研究表明，酒精可激活 IRF3（干扰素调节因子 3）并引起肝细胞凋亡，引发强烈的继发性炎症反应，继而发展成 ALD。但激活 IRF3 的主要分子机制以及在 ALD 中增强炎症信号的途径尚不明确。研究人员结合患者数据样本和小鼠试验，发现 cGAS-IRF3 通路的表达与 ALD 严重程度呈正相关关系，敲除 cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）和 IRF3 基因后的小鼠 ALD 发展进程减缓，可见，cGAS 和 Cx32 是 ALD 的关键致病基因，同时也是治疗 ALD 的重要靶点。
研究人员分析了 51 名 ALD 患者的肝脏样本 RNA-seq 数据，发现 ALD 患者体内，与 IRF3 相关的生物信号通路发生了明显改变（图 1A）。当他们根据疾病的严重程度对病人进行检查时（图 1B），发现 IRF3 和 IRF3 相关基因 （cGAS、TBK1、IKkε、SINT和 IRF3）的表达与疾病严重程度之间存在定量关系。由此可见，激活 cGAS-IRF3 通路与 ALD 的严重程度有关。
图丨IRF3 及相关基因如何影响 ALD 进展程度（来源：上述论文）在此发现的基础上，实验人员再一次验证 cGAS 和 IRF3 对 ALD 的影响。敲除上述基因后，分别用酒精喂养正常小鼠、已敲除 cGAS 基因、IRF3 基因的小鼠，并展开平行实验。研究人员发现，已敲除上述两个基因小鼠的肝损伤情况明显低于正常小鼠。
图丨 cGAS-IRF3 通路激活加剧肝损伤情况（来源：上述论文）此外，研究人员还发现了另一个可能的靶标 Cx32，该靶标对 IRF3 激活和肝细胞死亡很重要。酒精喂养后，没有编码 Cx32 基因的小鼠肝脏损害程度明显减轻。
Cx32 作为该过程的关键调节剂，为未来药物开发奠定了基础，这对于全世界数以百万计患有 ALD 的患者而言是一个可喜的消息。
Suraj J.Patel 博士也表示，“截止目前，我们只有几条线索可以解释为什么与酒精有关的肝病会以这样的方式发展，但这项研究揭开了谜团的关键部分”。未来，cGAS 和 Cx32 有望成为治疗 ALD 的新药物靶点。
https://www.medicalnewstoday.com/articles/alcohol-related-liver-disease-new-drug-targets-found#Uncovering-the-mechanism
https://www.pnas.org/content/117/21/11667
https://www.medicalnewstoday.com/articles/215638
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