NK 细胞(natural killer cell,自然杀伤细胞)是机体重要的先天免疫细胞,与 T 细胞、B 细胞同为一个家族。它们在人体中循环流通,并且是最早对外来细胞或入侵者(特别是病毒和癌症早期征兆)的存在做出反应的物种之一。但把这个过程变为抗癌疗法非常具有挑战性。
最近,加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)研究人员发现一种编辑 NK 细胞的方法,能够提高其抗癌能力。
该研究小组从诱导多能干细胞(iPSC)分化得到 NK 细胞,然后敲除其中 CISH 基因。在白血病小鼠中注射敲除 CISH 的 NK 细胞,小鼠症状得到显著改善;注射没有正常的 NK 细胞,白血病小鼠最终死亡。
此研究结果发表在 Cell Stem Cell 杂志。加利福尼亚大学圣地亚哥分校再生医学系医学教授 Dan Kaufman 为领导者和资深作者。
CISH 基因十分重要,它控制一种抑制细胞因子信号传导的蛋白质产生,这种蛋白能够直接指挥免疫细胞抵抗侵略者。Dan Kaufman 表示,CISH 是一种可以被 IL-15 等细胞因子激活的免疫检查点。
研究人员用 iPSCs 作为分化起点。他们将皮肤细胞、血液细胞通过重编程技术,使其回复到胚胎样状态。进一步把 iPSCs 分化为 NK 细胞,进而对 NK 细胞进行 CISH 敲除。
敲除 CISH 的 NK 细胞能够通过两种方式改善其功能。“首先,敲除 CISH 能够清除 IL-15 信号传导的阻碍。即使 IL-15 浓度较低,它也能促进 NK 细胞活化和提高效应。其次,敲除 CISH 能够优化 NK 细胞代谢。编辑后的 NK 细胞通过有效利用能量而改善其功能。”Kaufman 说。
(来源:MD Anderson Cancer Center)
近年来,治疗癌症的 T 细胞疗法逐渐兴起,最著名的是 FDA 批准了诺华的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta,它们是治疗某些血液病的 CAR-T 类疗法。
但是生物制药行业对基于 NK 细胞抗癌疗法的热情高涨。去年 9 月,Nkarta 从 Amgen Ventures 和 Deerfield Management 等公司募集到 1.14 亿美元,扩大其即用型 NK 细胞治疗产品研发管线。它的主要候选药物 NKX101,能够靶向细胞表面受体 NKG2D,该药物将在在血液瘤和实体瘤中进行检验。
百时美施贵宝(BMS)旗下的 Celgene 已与 Dragonfly Therapeutics 合作开发血液瘤和实体瘤的 NK 细胞疗法。11 月,Celgene 从该项目中得到排名第三的治疗候选药物许可。Dragonfly Therapeutics 与默克公司签署了一份 6.95 亿美元的研究协议,该协议于 3 月份进行扩充。
此前,MD Anderson Cancer Center 的 Katy Rezvani 团队也宣布正在开发 CAR-NK 疗法,他们从捐献的脐带血中收集 NK 细胞,然后 CAR 添加到 NK 细胞中,其研究主要以 CD19 为特定靶点,计划用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病患者。在其研究中,几乎没有对患者产生副作用。
由于 CAR NK 疗法可以预先制备且副作用极小,因此 Rezvani 希望将其扩展至更多类型的癌症。她说:“在我的实验室中,我们正在努力开发 CAR 以识别针对更多癌症类型的其他靶标,包括乳腺癌和胶质母细胞瘤。” “我们希望迅速将下一代 CAR-NK 投入临床,以使更多患者受益。”
Kaufman 认为对制药公司而言,最大的吸引力在于 NK 细胞作为即用型抗癌疗法的潜力。从皮肤细胞或血液细胞中重编程得到 iPSCs,然后将其定向分化为 NK 细胞,这个流程是能够实现标准化。它与 Kymriah 和 Yescarta 不同,后者是来自单个患者的细胞。
UCSD 研发团队下一步是优化他们开发的 CISH 编辑的 NK 细胞,并将研究成果转化为临床疗法。“我们可以创造出一系列经过适当修饰的源自 iPSCs 的 NK 细胞,作为一种标准化的现成疗法,适用于成百上千的患者。”
参考:
https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.05.008
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/uoc--pi061120.php
https://www.fiercebiotech.com/research/gene-editing-turns-immune-cells-into-more-potent-cancer-killers
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