近日，美国制药公司 Audentes Therapeutics 在其 AT132 基因疗法临床试验中报告了两起死亡病例，两名患者在接受了高剂量的以 AAV（腺相关病毒）为递送载体的基因治疗药物后，死于败血症。
AT132 的基因疗法被用于对 XLMTM（X 连锁肌管肌病）的治疗。XLMTM 是一种由单一基因突变引起的罕见神经肌肉疾病，患有这种疾病的人在呼吸和骨骼发育中都存在困难，通常只能生存到幼儿期。
Audentes Therapeutics 在给患者组的公开信中表示，最近一次死亡病例中，在对患者进行高剂量（3×1014vg / kg）AT132 给药后的 4-6 周内，患者出现了肝功能不全的症状。虽然采取了停止给药及其他积极治疗，但还是没有遏制住患者病情的恶化，最终死于细菌感染和败血症。
图 | Audentes Therapeutics 给患者组的公开信截图
（来源：Joshua Frase Foundation 官网）
而在 5 月份出现的死亡病例中，患者也出现了相似的严重肝脏疾病。这名患者是接受高剂量 AT132 治疗中的一个，该患者体重较重。由于 AT132 的剂量是以每公斤计算进行给药，因此体重较重的人将承受更大的病毒载量。
虽然这两起死亡案件仍在调查中，但初步报告显示，两名死亡患者的临床过程相似。需要指出的是，在以低剂量（1×1014 vg / kg）进行治疗的 6 例患者中，均未出现严重的肝脏疾病，这其中还包括 4 例先前有肝胆疾病史的患者。
Audentes 公司原本打算在今年向 FDA 提交 AT132 治疗方案的上市申请，但现在已经决定放弃申请批准的计划并在审查情况时暂停了临床试验。发生两起致死事件后，FDA 也限制了对于此药的进一步研究。
Audentes 公司所研发的 AT132 基因疗法是一种以 AAV8 为载体向体内递送肌管蛋白 1 基因（myotubularin 1 gene）片段的疗法，而 AAV 是基因疗法中最常见的载体之一。由于重组腺相关病毒载体 (rAAV) 源于非致病的野生型腺相关病毒，且具有高转染性、低免疫性和在体内表达时间长等特点，所以被认为是目前最有前景的基因治疗载体。
但多位科研人员也发现，AAV 的毒性问题仍然需要更多关注。
在 2020 年 1 月 Science 发表的一篇文章 Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints 中显示，虽然在小狗体内进行的 AAV 病毒基因治疗试验效果显著，但同时也发现 AAV 病毒携带的治疗性基因片段有些被整合到了控制小狗生长的基因附近，有诱发癌症的可能。
而在 2019 年美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 James.M.Wilson 教授发表的论文 Severe toxicity in nonhuman primates and piglets following high‐dose intravenous administration of an AAV vector expressing human SMN 中显示，静脉高剂量注射 AAV 病毒用于基因治疗会产生严重毒性。试验中的三只恒河猴都出现明显的转氨酶升高，其中两只恒河猴的转氨酶在升高后逐渐消退，没有出现临床后遗症，但有一只发生了急性肝衰竭和休克。
2015 年刊登于 Nature Genetics 的一篇论文 Recurrent AAV2-related insertional mutagenesis in human hepatocellular carcinomas 显示，AAV2 可能会引发肝癌。来自法国巴黎第七大学的研究人员通过对 11 名患者机体肿瘤细胞的基因组进行研究，发现 AAV2 的 DNA 片段会插入到肿瘤细胞的基因组中，靶向作用对细胞增殖关键的基因；并且出现过 AAV2 导致这些基因表达的情况，从而促进肿瘤的发展。
多项试验研究表明，AAV 载体可能也会导致出现肿瘤增长、严重肝脏疾病的情况。这次与 AT132 基因疗法有关的两起死亡案例，再次为以 AAV 为载体的基因疗法 “敲响警钟”。在享受 AAV 载体所具备的相对安全、低免疫性、治疗范围广的优点的同时，目前所出现的高剂量 AAV 载体可能致死、致癌的隐患也是这些公司所要面对的。
参考：
https://www.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/hum.2018.015
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