近日，针对肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，以下简称 “ALS”）的研究上迎来了两项新的突破。Amylyx Pharmaceuticals 公司发现 PB+TUDCA 联合用药要比安慰剂的治疗效果好，梅奥诊所和宾夕法尼亚大学的研究人员发现反义寡核苷酸药物在治疗神经退行性疾病方面有良好成效。目前，两项研究进展分别发表在《新英格兰医学杂志》和《科学转化医学》上。
Amylyx Pharmaceuticals 成立于 2013 年， 总部位于美国马萨诸塞州的剑桥市，是一家专注于开发神经退行性疾病新疗法的制药公司。今年 7 月，该公司完成了由晨兴创投领头的 3000 万美元 B 轮融资。
（来源：《新英格兰医学杂志》）
该公司招募了 177 位 ALS 患者，并随机分配 137 人接受 AMX0035（89 人）及安慰剂（48 人）的临床试验，试验为期 24 周，用以评估 AMX0035 的安全性和耐受性，并通过修订的 ALS 功能评分表（ALSFRS-R，范围为 0 至 48，评分越高表示功能越好）评估该药物对疾病进展的影响，还评估了 AMX0035 对 ALS 患者在肌肉力量、肺活量和神经元变性等方面的生物标志物。
AMX0035 是苯基丁酸钠（PB）和牛磺去氧胆酸（TUDCA）两种药物的混合口服药，可以阻碍神经细胞死亡以及神经炎症的产生。
该试验结果表明：接受 AMX0035 治疗的患者在 ALSFRS-R 上平均得分比安慰剂组高 2.32 分（p=0.03），且肺部功能进展较慢，住院频率降低、整体肌肉力量下降速度变缓。
对于该结果，麻省总医院神经临床研究所副所长 Sabrina Paganoni 表示：“2 到 3 分的变化听起来很小，但实际上，即使很小的变化，也可能对日常生活产生重大影响。”
梅奥诊所和宾夕法尼亚大学的研究人员发现 Ionis Pharmaceuticals 公司开发的反义寡核苷酸的药物 c9ASOs 可以防止神经元受损。
（来源：《科学转化医学》)
ALS 与 C9orf72 基因突变导致的 TDF-43 毒性蛋白积累有关。C9orf72 基因突变与核苷酸中 G4C2 重复序列的异常有关。该突变也会导致 poly（GR）蛋白的高表达。研究人员发现，poly（GR）蛋白可以通过破坏蛋白质在神经元细胞质和细胞核之间的运输，导致 TDP-43 蛋白的聚集。
在证明 poly（GR）直接靶向 TDP-43 后，研究人员将 c9ASOs 注入了 G4C2 突变小鼠的大脑中，接受治疗后，小鼠显著降低了 poly（GR）和 TDP-43 的水平，从而防止神经元受损。这一研究进一步证明了 G4C2 靶向的反义寡核苷酸药物可以治疗神经退行性疾病。
在 ALS 患者中，遗传因素仅占 5%-10%，大部分 ALS 患者病因不明，从发病到死亡的平均生存期为 3-4 年，只有 10% 的患者生存期超过 10 年，ALS 研究任重道远。除了上述药物疗法外，美国伊利诺伊大学厄巴纳—香槟分校研究人员开发出一种新的 CRISPR 基因编辑方法，能够使一种导致 ALS 的突变基因永久失活，相关研究发表在《分子疗法》杂志上。
参考：https://sci-hub.st/10.1056/NEJMoa1916945
https://stm.sciencemag.org/content/12/559/eabb3774
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