与普通抗体相比，双抗具有特异性高、靶向性强、产量高、稳定性好、用量少、毒副作用少的优点，在肿瘤的临床治疗中意义重大。2014 年，美国 FDA 批准全球首个双特异性抗体药物上市，截至目前已经有 3 款双抗获批，超过 100 款双抗处于临床开发阶段。PD-(L)1 作为一个近年来热门的肿瘤免疫治疗靶点，全球范围内基于 PD-(L)1 的双抗尚无产品获批上市。据统计，国外基于 PD-(L)1 的双抗的临床阶段项目约有十余项，国内临床阶段项目约有十项。在该领域，百舸争流的竞争局面初步显现：研发进展最快的是康方生物的 AK104（PD-1/CTLA-4），2020 年 3 月 AK104 单药治疗宫颈癌及 5 月 AK104 鼻咽癌分别在美国和中国启动关键注册性 II 期临床。基于康方生物 AK104 已经进行的临床试验数据，2020 年 6 月，该药就被美国 FDA 授予了快速审批通道资格。随后 10 月，AK104 再被中国国家食品药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，适应症为既往含铂治疗期间或治疗后疾病进展的复发或转移性宫颈鳞癌（含腺鳞癌）。这是继 2020 年 9 月强生 c-Met/EGFR 双抗（Amivantamab）之后，又一个进入 CDE 突破性疗法品种名单的双特异性抗体药物。
这意味着，如果 AK104 的临床进展顺利，将有望成为全球首款获批上市的基于 PD-(L)1 的双抗疗法。国内康宁杰瑞也于 2020 年 8 月启动 KN046 联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床试验III期；其余包括再鼎医药、恒瑞医药、信达生物、科望医药、翰思生物等在内的药企，其双抗项目大多处于临床 I 期。
日前，生辉借新药创始人俱乐部年会之机，与康方生物商务拓展副总裁陈晨博士就单抗、双抗市场的前景以及康方的发展战略进行了交流。
图 | 康方生物商务拓展副总裁陈晨博士（来源：受访者提供）2020 年 7 月加入康方生物的陈晨拥有英国帝国理工学院生物化学博士学位，此前曾在默克等海外知名药企领导研发工作，归国后加入药明生物和睿智化学开展商务拓展及投资工作。他在全球商务拓展领域拥有丰富经验，加入康方生物后负责公司的全球商务拓展。
双特异性抗体将在联合用药时代大放异彩
康方生物是国内专注原创抗体药物开发的企业，是中国双抗药物布局最丰富和进展最快的企业之一，也被誉为中国医药创新新时代的代表企业之一，于 2020 年 4 月 24 日正式在香港联合交易所有限公司主板挂牌上市。
陈晨回忆道，在成立之初，康方生物的创始团队就对于肿瘤免疫疗法领域内的大分子药物寄予厚望，而至于为什么会选择双抗作为主攻方向，则是由于创始团队坚信联合用药将是肿瘤免疫治疗未来发展的方向，而双抗将在联合用药时代发挥单抗或其他疗法所无法比拟的作用。
“我们在对于已知靶点有深刻理解的情况下，发现很多靶点在联用时会具有新的职能。”陈晨介绍说，在已经公布试验数据的联合疗法中，PD-(L)1 联合 CTLA-4 在疗效上比 PD-1 单药有显著提升，CTLA-4 和 PD-(L)1 抗体类药物，一个可以给予抗原呈递细胞信号以在初期激活 T 细胞，一个可以避免癌细胞从耗竭的 T 细胞免疫逃逸。将二者联用，有望通过平衡 T 细胞活性以得到药效的提升，因此，CTLA-4 也是目前与 PD-(L)1 抗体联合用药临床试验数量最多的靶点之一。
“但 CTLA-4 抗体类药物的细胞毒性，导致 CTLA-4 在单药使用或者联合 PD-1 使用临床上受到巨大局限。”陈晨介绍道，如果把二者结合、做成一个双特异性抗体的单分子，对于临床毒性的控制将会比普通的 Combo 更好，安全性得到大幅提升。”
上文提及的康方生物进展最快的 CTLA-4/PD-L1 双抗就是一个典型例子，据悉，AK104 的阶段性数据显示，在疗效上显著优于 PD-1 或者 PD-1 联合 CTLA-4，而在安全性上则体现出更为明显的优势。
“多种疗法的联合用药是肿瘤免疫治疗时代的大势所趋，但实际上这是非常难实现的一件事，”陈晨说道。他表示，Triple Combo 的临床难度远远大于 Combo，但如果在双抗的基础上再去叠加一种药物甚至另一种双抗，就能够用两种药物同时靶向三个甚至四个靶点。“我们相信双抗在肿瘤免疫治疗时代将具有难以比拟的优势，康方生物围绕双抗搭建公司研发管线的原因也正在于此。由于 PD-(L)1 单抗的疗效已经得到广泛证明，当前许多双抗都基于 PD-(L)1 靶点，因此双抗可能成为与 PD-(L)1 单抗同等级的划时代药物。基于这种预判，甚至可以说，我们的目标是'干掉单抗’。”以 best-in-class 为研发目标
“从康方生物的 Pipeline 来判断，我们可能并没有一个产品是全球第一名的，但我们的双抗管线走在了世界前列。“陈晨直言。他介绍，康方生物目前建立了端对端全方位的药物开发平台（ACE 平台）和体系，涵盖了全面一体化的药物发现和开发功能，包括靶点验证、抗体发现与开发、CMC 生产工艺开发和符合 GMP 标准的规模化生产；同时，康方生物还成功开发了双特异抗体药物开发技术（Tetrabody 技术），解决了双抗开发和生产中的多项 CMC 难题。
目前，康方生物拥有 20 个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线，有 9 个品种进入临床研究阶段，包括两个国际首创的、利用 Tetrabody 技术开发的双特异性抗体新药（PD-1/CTLA-4 以及 PD-1/VEGF）；6 个双特异性抗体（两个处于临床阶段）及 5 个抗体获得 FDA 的 IND 批准。自 2017 年以来，康方生物已就其创新候选药物启动 40 项试验。
陈晨介绍，康方生物目前有两款抗体药物很可能将会在短期内上市，包括 PD-1 单抗 AK105 和 PD-1/CTLA-4 双抗 AK104。其中，AK105 预计将在明年上市，成为国内第五款上市的 PD-1 单抗；AK104 也预计将在明年上市。
陈晨介绍，在创业之初，康方生物的新药研发“旅程”会选择从已知的靶点出发，首先力争做到国内第一，在此基础上走向全球。这一模式也是被国内众多药企所采取的模式。当问及康方生物如何提升所研发产品的疗效、使其具有 best-in-class 潜力时，陈晨表示，这有赖于康方的创始团队和科学家团队对于靶点的深刻理解和康方“取人所长、补人所短”的研发策略，也就是在保证同等或优于已有药物的疗效的同时克服它的不足之处，从而力争在同一靶点上做到更好的疗效。而在未来，康方会更多关注创造性和创新性的项目。
“下半场”的关键球
近些年，《“健康中国”2030 规划纲要》、《国家组织药品集中采购和使用试点方案》相继出台，政府在医疗卫生领域投入不断增长，政策支持为国内医药行业发展带来了巨大的机遇，并为药品生产企业发展创造了良好的产业环境；尤其是新冠肺炎疫情期间，医疗健康行业受到了前所未有的关注。
随着我国人民用药水平的提高和医药注册评审制度改革的开展，国外大型医药企业逐步加大在中国市场的发展和投入力度，产品投放的时间逐渐缩短，国内医药行业竞争也随之进一步加剧。2020 年，所有药企都正面临相对复杂、同时充满机遇的市场环境。
聚焦到备受瞩目的单抗领域，目前已有多款国内外药企研发的 PD-(L)1 单抗药物相继在中国上市，这一领域已经进入到竞争的下半场。各大企业扎堆上马 PD-(L)1 单抗项目，其结果就是产生了远超市场容量的产品，让很多羽翼尚未丰满的创新型药企进退两难。康方生物的 PD-1 单抗派安普利（AK105）可能将在明年踏入市场，成为国内药企第 5 款上市的单抗。在竞争的下半场，康方打算如何踢进它的关键球？
“对于医生和患者来说，疗效和安全性始终是药物最重要的价值。”陈晨表示，康方生物的派安普利日前已经获得美国FDA授予快速审批通道资格，并且在11月10日举办的第 35 届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，派安普利治疗转移性鼻咽癌和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的 II 期临床研究都被会议纳入突破性成果（LBA）。“这说明无论是监管部门还是学术界，对于派安普利的'突破性’都有了一致的认可。”陈晨表示，这将是派安普利市场发展的核心所在。
而在商业化层面，陈晨表示，派安普利未来的开发将由康方生物与正大天晴共同完成，借助正大天晴占据优势的销售团队，全力推动该药物的注册上市及商业化。同时，康方还正在探索将派安普利的适应症拓展至中国高发的几大癌种（如肺癌、肝癌、胃癌）。
对于康方生物来说，2020 年或许意味着收获的一年，在疫情期间，康方完成了在港交所的上市，临床试验的进展全部照常推进。此外，康方生物还从已有的研发管线中发现了一款具有治疗新冠的潜力的候选药物：AK119。
据陈晨介绍，临床前数据显示，AK119 可通过不同于抑制 CD73 酶活性的途径上调 B 细胞活化的两个早期标记分子 CD69 和 CD83 的表达，还可促进 B 细胞产生 IgM 和 IgG 抗体。COVID-19 患者增加抗体产生或可会加强彼等破坏 SARS-CoV-2 病毒的能力。因此，AK119 或会是治疗 COVID-19 疾病的有效方法，AK119 也可能使人体对 SARS-CoV-2 病毒产生更长期的免疫力，并可能与健康人士接种的疫苗结合使用，以增强疫苗的效力。
陈晨表示，目前 AK119 在治疗新冠方面已经进入临床阶段，康方生物对这款药物高度重视。
在研发管线方面，只要能与康方生物已有的项目具有良好的契合度、有可能形成协同，康方生物也不排斥通过 License-in 的方式引进外部项目，对研发管线进行补充。“康方生物目前对传染病领域高度关注，但毕竟我们一直以来的强项在于肿瘤和免疫疾病，在传染病方面的积淀并不是很深厚，因此我们非常欢迎从事传染病药物研发的企业与我们合作。”
新药创始人俱乐部于 2015 年 3 月 27 日成立，是一个汇集新药研发创业者，以分享经验，互相帮助为主要形式的非营利性企业家服务机构。俱乐部专注于新药领域的创业者，通过 “智库平台”、“媒体渠道”、“融资平台” 的搭建，为会员创业及公司发展提供实质性的帮助。立足生命科学领域，生辉长期关注国内新药研发的趋势与未来，因此，生辉作为独家媒体合作方，与新药创始人俱乐部联合推出了“药研求新 · 智者同行”系列专访。在接下来的一段时间，“药研求新 · 智者同行”系列还将陆续发布天境生物、亚盛医药等知名药企的专访文章，敬请期待。
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
