AI 正在新药研发中扮演着越来越重要的角色。
日前，中国生物技术初创公司希格生科（Signet Therapeutics）宣布超额完成约 6000 万元天使轮融资，由天图投资领投，力合创投、晶泰科技以及云九资本等众多投资机构跟投。
据悉，本次筹集的资金将用于其扩建研发团队以及迅速将现有管线向临床阶段推进，并同时开展新靶点的先导化合物筛选。
这家公司成立于 2020 年底，正在基于疾病模型和 AI 技术开发创新靶向药。创始人兼首席执行官张海生博士曾在哈佛大学 Dana-Farber 癌症研究所从事博士后研究，师从哈佛大学 Adam Bass 教授，Adam Bass 曾主持胃肠道（GI）研究卓越计划和领导胃癌以及食管癌的 “人类癌症基因组图谱” 计划。
借此机会，生辉与张海生聊了聊希格生科新药研发的底层逻辑。他告诉生辉，现阶段，希格生科想做一家'小而美’的管线研发公司。
希格生科的萌芽，其实要从张海生在 Dana-Farber 癌症研究所的研究谈起。
图 | 希格生科创始人兼首席执行官张海生博士（来源：受访者提供）
从实验室走向产业化
张海生的导师 Adam Bass 曾主持领导 “癌症基因组图谱” 大型研究，确定胃癌和食管癌的基因组特征，其研究成果分别于 2014 以及 2017 年发表在 Nature 上，成为胃癌以及食管癌分子分型里程碑式的成果。在这些重磅研究中，科研人员基于共有突变和一些分子之间的差异鉴别出了胃癌的四种分子亚型。
研究人员曾这样描述这些研究：“这一新的分类法提出了全新的研究思路，有望推动临床研究，并开发出更有效的新疗法。”
图 | 胃癌四种亚型及其特征（来源：Nature）
2019 年，Adam Bass 团队再发重磅研究，他们在 Cancer Discovery 上发文阐明了弥漫性胃癌（Diffuse Gastric Carcinoma, DGC）发病的分子机理，并在全球范围内首次发现针对弥漫性胃癌的有效药物靶标，张海生是这项研究的第一作者。该研究有望为 DGC 的靶向治疗提供一种新的解决方案。
希格生科的成立，就是为了推动这些在胃癌领域的重大研究成果从实验室走向落地转化。
在实现落地过程中，希格生科搭建了独有的疾病模型及平台，并基于癌症病人真实的基因组学特征开发研究性新靶点。
基于该专有平台，希格生科开发了针对 DGC 的管线，并在半年多的时间内将管线推进到 PCC（临床前候选化合物）阶段。张海生透露，下一步将会快速推动该管线的 IND 申报工作。DGC 是该管线的首选适应症。
胃癌是一种胃黏膜上皮的恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的第三大主要原因，在中国尤为常见。据统计全球五年存活率小于 10% ，其中约占三分之一的弥漫性胃癌（DGC）具有高转移高侵袭特点，患者五年生存率低，放化疗不太敏感。
除了胃癌，该管线对于乳腺癌和卵巢癌同样具有治疗潜力。希格生科还在同时推进多条管线，包括联合用药、PROTAC 疗法。
据张海生介绍，希格生科在美国波士顿设立创新研发中心——主要负责 Science 的 0 到 1，深圳总部的新药开发中心主打 industry 的 0 到 1。目前正在扩建专业团队，未来的团队规模预计在 150 人左右。
张海生还透露，希格生科的商业模式大体可以分为两个方向：一是，该公司的定位是一个管线开发公司，会基于专有平台开发多条专有管线；二是，基于专有的疾病模型平台与大药企合作共同进行新药研发。
新药研发 “加速器”—— 疾病模型 + AI
希格生科针对 DGC 的管线从选定靶点到 PCC 阶段只用了半年的时间，而利用传统的药物筛选方法需要一年半到两年的时间。
取得上述进展的主要原因在于，在靶标发现后，希格生科与 AI 制药公司晶泰科技深度合作。
具体来说，首先，晶泰科技利用其 AI 药物发现平台，迅速针对新靶点合成、设计了一批具有很强活性的候选分子；其次，基于希格生科在生物疾病机制方面的深入研究，利用其专有的疾病模型筛选评价，对所筛选出来的分子进行生物学和功能学的实验验证；最后，针对希格生科的反馈信息结合多轮酶活实验结果，晶泰科技对其 AI 模型和对接的分子完成了反复多次 “学习 + 验证” 的迭代优化，最终以非常少量的合成实验找到符合临床候选标准的理想分子。
可以看出，希格生科在研管线快速推进的 “加速器” 就是其药物研发模式：疾病模型 + AI 技术。
“我们认为对某种疾病机制的深刻理解将在创新药开发中发挥十分重要的作用。我们模拟并构建了类似真实疾病的模型，并将其用于药物的筛选、评价以及优化，这样药物的反应更接近于病人的真实反应，相当于将传统药物开发在临床阶段遇到的问题提前到临床前阶段，相信这种模式将会成为新药研发的大趋势”。张海生说。
早在 2004 年，FDA 针对药物开发效率低下，提出了基于模型的药物开发方式（MBDD）/（MIDD）。这是一种涵盖药物开发整个过程的典型方式，源于著名临床药理学家 Sheiner 于 1977 年提出的 “学习 - 验证（learn-confirm）” 动态循环理念，可以提高药效评价的精准度，并降低后期临床研究风险。
目前，这种药物开发方式已被广泛应用于临床结果预测、为临床试验设计提供信息、支持有效性证据、优化剂量、预测产品安全性以及评估潜在不良事件等。据统计，现阶段，FDA 批准 90% 以上的药物都采用了 MBDD/MIDD 方式。
张海生补充道，我们的药物研发模式不单单是时间和效率的提升，它的独创性在于跳出了传统药物研发模式。一方面，利用 AI 跳出了传统小分子化合物库的限制；另一方面，对于某种疾病机制的深入理解是做好新药研发的关键，AI + 疾病模型的双向验证提高了分子的成药性。
“在管线研发上，现阶段我们的定位是做一个小而美的公司，做足长板，后期 License-out 给大药企或者与大药企合作开发；在平台上，基于平台与新药研发公司合作，提供服务，开发新管线；未来，可能会把管线开发和新药研发服务拆分开独立运营。” 这是张海生对希格生科的发展规划。
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