图 | 创始团队,从左到右分别是 Rick Klausner 、Stan Riddell、Crystal Mackall、David Baker 和 Nick Restifo(来源:Lyell 官网) 执行总裁兼前首席执行官 Rick Klausner 博士集科学家、创业者和投资人身份于一身,他是 CAR-T 疗法的先驱人物,2013 年联合创办 Juno,还曾创办癌症早筛独角兽 GRAIL。同时,他还是风投公司 The Column Group 的执行合伙人。 研发负责人 Stan Riddell 曾联合创立了 Juno,并在福瑞德・哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)从事了近 30 年过继细胞疗法研究。 科学创始人 Crystal Mackall 博士是斯坦福癌症研究所副主任,T 细胞耗竭领域的先驱人物。 另一名联合创始人 David Baker 博士是华盛顿大学蛋白质设计研究所所长,其蛋白质工程的新方法提高了细胞疗法的精确度和安全性。 研究部执行副总裁 Nick Restifo 博士是 T 细胞疗法领域的先驱人物,在国家癌症研究所从事近 30 年,曾担任癌症登月计划(Cancer Moonshot)过继性细胞疗法领域的免疫学卓越中心主任兼主负责人。 多名顶级专家加盟,lyell 的研发实力不容小觑。 手握两大王牌,瞄准实体瘤 一直以来,细胞疗法在实体瘤上效果有限,进展比较缓慢。全球共获批 5 款治疗血液瘤的 CAR-T 疗法,而无 1 款针对实体瘤的细胞疗法。实体瘤治疗面临着诸多难题,包括 T 细胞在肿瘤微环境中容易耗竭。 Rick Klausner 曾在论坛分享 T 细胞疗法在实体瘤上的两大障碍,他认为挑战主要在两个方面:一是 T 细胞耗竭,导致 T 细胞失去杀伤肿瘤细胞的功能;二是 T 细胞的干细胞特征不够持久,导致 T 细胞疗法的持续增殖和更新能力有限。 Lyell 认为,提高 T 细胞的 “素质”、延缓 T 细胞衰竭(T cell exhaustion)是改善 T 细胞疗法的关键。 Lyell 攻克实体瘤的底层技术在于其技术平台 ——Gen-R 和 Epi-R,其计划利用这两个技术平台解决细胞疗法在实体瘤中的难题。Gen-R 即优化过表达 c-JUN,解决的是肿瘤微环境中 T 细胞易耗竭问题,而 Epi-R 则是重新编程 T 细胞,增强 T 细胞持久的干性(stemness),并保持 T 细胞的多克隆性。 具体来说,Lyell 的科学创始人 Mackall 博士开发了一种逆转 T 细胞耗竭的策略 —— 体外基因重编程,即通过基因修饰 T 细胞,实现 c-JUN 过表达,以此克服 T 细胞衰竭。 早在 2019 年,Mackall 团队在 Nature 发文,研究显示 c-JUN 的功能缺陷是 T 细胞耗竭的关键原因,过表达 c-JUN 可以增强 CAR-T 细胞疗法抗肿瘤活性,这为 CAR-T 攻克实体瘤提供了新思路。目前,Gen-R 技术已经应用于 Lyell 的产品管线中。
(来源:Nature) 体外培养的 T 细胞能否保持干性也是过继性 T 细胞疗法成功与否的一大关键。Lyell 的研究执行副总裁 Nicholas Restifo 提出了一种新的抗癌思路 ——T 细胞的 “干性”。 2019 年,其团队在 Science 封面上发布最新研究,研究指出,肿瘤所处的高浓度钾离子环境能够使 T 细胞保持一种 “干细胞状态”(stem-like state),也就是具有自我更新、自我复制、扩增等活性,从而可以持久抗击肿瘤细胞。Lyell 的 Epi-R 技术平台就是基于这些研究搭建,该平台可以生产具有持久干性的 T 细胞群体。