可长效释放16个小时，哈佛医学院团队开发仿生麻醉受体自组装递送系统，已申请专利

蛤蚌毒素、石房蛤毒素、河豚毒素（选择性 site-1 钠通道阻滞剂，S1SCBs）是一类具有强效神经毒素的天然化合物，同时具有镇痛和局部麻醉的功效，也被视为是阿片类药物的非成瘾替代品。阿片类药物通常是慢性和外科疼痛的首选药物，这种药常伴有成瘾风险和副作用。

然而， S1SCB 高度亲水，注射到人体内时会迅速扩散，引发严重的全身毒性。因此，开发安全有效的递送系统是应用此类麻醉剂的关键所在。

现在，来自波士顿儿童医院和哈佛医学院的科学家们基于 S1SCBs 与钠通道上的两个肽序列特定相互作用的灵感，设计出了一种自组装的递送系统 —— 一种模仿体内麻醉受体机制的纳米纤维系统，能够长效缓慢释放局部麻醉剂。

研究人员指出，在动物实验中，该系统能提供长达 16 小时的神经阻滞效果。他们还表示，该递送系统有潜力广泛应用于受体介导类药物的递送系统设计。

（来源：Nature Biomedical Engineering）

这项研究工作的通讯作者是波士顿儿童医院生物材料和药物递送实验室主任、麻醉、危重护理和疼痛医学研究副主席 Daniel Kohane 博士，他实验室的三大主要研究领域分别是药物递送、生物材料和纳米医学。

Tianjiao Ji 是研究的第一作者，他此前在 Daniel Kohan 实验室从事博士后研究工作，他的研究兴趣集中在构建基于功能性肽自组装的药物递送系统。

图 | 左为 Daniel Kohane ，右为 Tianjiao Ji（来源：sciencedirect）

“通过劫持机体天然存在的功能，我们开发了一种具有药物递送和释放功能的麻醉剂合成受体。”Tianjiao Ji 说。

河豚毒素类局部麻醉剂是一种选择性 site-1 钠通道阻滞剂（site-1 sodium channel blockers，S1SCBs），与神经细胞膜上钠离子通道上的两个肽序列特定结合后，钠离子通道的钠离子会随之减少，从而改变神经膜电位，导致神经冲动的传导被阻断，最终实现麻醉效果。

Tianjiao Ji 在 Daniel Kohane 实验室从事博士后研究期间开发出了一种仿生递送系统，其灵感来源就是机体的这一自然特性。

这一递送系统实际上模拟了人体自身的麻醉受体。一旦其抓住药物，递送系统就会开始发挥作用，缓慢释放麻醉剂。

Tianjiao Ji 与共同第一作者 Yang Li 将多肽组装成能够与 S1SCBs 特异性结合的纳米纤维，纳米纤维就是模拟麻醉受体的递送系统。

他们利用疏水结构域修饰了钠通道上的两个肽序列（P1 和 P2），然后组装成同时包含这两个肽序列的纳米纤维，并模拟肽序列在钠离子通道上的位置。这些被修饰的肽会同时与河豚毒素结合，就像钠通道上的相同序列与河豚毒素结合一样，并在纳米纤维靠近神经时释放麻醉剂，实现长时间的局部麻醉效果。

图 | 河豚毒素通过纳米纤维递送到神经钠通道（来源：Nature Biomedical Engineering）

具体来说，纳米纤维携带两个多肽 (蓝色和紫色的点阵)，这些多肽是由河豚毒素在电压门控钠通道上的天然结合位点上的多肽修饰而成。当纳米纤维被注射到神经附近时，这些经过修饰的多肽就会与河豚毒素 (图中的金六边形) 结合并释放毒素，以此延长局部麻醉时间。

“当添加疏水链时，肽会形成一条长纤维，周围成千上万的 P1 和 P2 摆动，”Daniel Kohane 解释说，“每组肽会结合一个河豚毒素分子。如果把肽想象成手，当你想捕捉河豚毒素分子时，你需要两只手一起握住它。”

经过疏水修饰的 P1 和 P2 肽自组装成与河豚毒素 (TTX) 结合的纳米结构（来源：Nature Biomedical Engineering）

据悉，Daniel Kohane 的实验室已经开发出了许多缓释系统，包括河豚毒素的递送系统，但这一系统是该实验室第一个基于 “劫持” 机体自然机制设计出的药物递送系统。

该团队还推进了测试，他们将携带 S1SCB 的纳米纤维注射到 Sprague-Dawley 大鼠的坐骨神经中，并进行了测试。研究显示，改进的热板试验成功证明了携带 S1SCB 的纳米纤维延长了感觉神经阻滞，而负重试验成功证明纳米纤维延长了运动神经阻滞。

神经行为测试表明，神经阻滞可持续长达 16 小时。该团队还指出，纳米纤维减少了全身毒性，局部组织反应良好。

通过超分子相互作用模拟分子结合位点，研究人员认为该纳米纤维递送系统可能更广泛地适用于受体介导药物递送系统的设计。

该团队称，已经为他们的方法申请了专利。“尽管在当前的研究中，我们测试了河豚毒素和石房蛤毒素，但理论上讲，这种方法有可能应用于其他依赖受体 - 药物相互作用的药物递送系统。”Daniel Kohane 说。

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