盘点2019上市的抗体新药-（4）Brolucizumab

2019年10月8日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Brolucizumab（商品名Beovu®）用于治疗与年龄相关的湿性黄斑变性（AMD）。Brolucizumab是一种低分子量的人源化单链抗体片段（scFv），针对血管内皮生长因子（VEGF）的抑制剂。

这项批准主要基于HAWK(NCT02307682)和HARRIER(NCT02434328)III期临床试验的积极结果。Brolucizumab的推荐剂量为6 mg（120 mg/ml，0.05 ml）玻璃体内注射，前三剂每月1次，然后每8-12周一次。Brolucizumab最初是由ESBATech开发，ESBATech在2009年9月被Alcon收购，Alcon随后于2011年4月被诺华公司收购。2019年4月，诺华公司放弃了Alcon的眼科护理设备业务，保留了Brolucizumab的所有权。

药效学与药代动力学

Brolucizumab结合并抑制三种主要亚型VEGF-A（VEGF110，VEGF121和VEGF165）与受体VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用，从而抑制内皮细胞增殖，新血管形成和血管通透性。在体外研究中，brolucizumab与VEGF165的解离常数为28.4 pmol/L，阻断VEGF165与VEGFR2结合的IC50为0.86nM，阻断VEGF诱导人脐静脉内皮细胞增殖的IC50为0.19 nM。Brolucizumab对人VEGF-A的亲和力与ranibizumab相似，超过bevacizumab。 

在针对新生血管AMD的I / II期研究（NCT01304693）中，玻璃体内注射6mg剂量的Brolucizumab在血清中产生的Cmax和AUC 0–∞值分别为8.53ng/ml和83.2 ng·d/ml，半衰期为6.2天。Brolucizumab的眼内药代动力学在食蟹猴体内进行了研究，在单次双侧玻璃体内注射Brolucizumab（每只眼1.0或6.0mg）后，从双侧眼腔观察到的终末半衰期平均值为56.8小时。在视网膜中央和视网膜色素上皮/脉络膜的最大浓度分别是玻璃体的42％和18％。最大血清浓度比玻璃体浓度低大于 6000倍，血清半衰期为46.5 h。

临床试验

HAWK研究和HARRIER研究均为前瞻性、随机、双盲、多中心3期临床研究，在wet-AMD患者中开展，评估了brolucizumab相对于再生元重磅眼科产品Eylea（aflibercept，阿柏西普）的疗效和安全性。结果显示，2项研究均达到了主要终点。在治疗第48周，brolucizumab（6mg）在改善视力方面疗效非劣效于Eylea，具体数据为：HAWK研究和HARRIER研究中，brolucizumab（6mg）治疗组最佳矫正视力（BCVA）相对基线的平均变化分别为6.6个字母（Eylea治疗组为6.8个字母）和6.9个字母（Eylea治疗组为7.6个字母）。

此外，brolucizumab（6mg）在疾病进展关键指标的3个次要终点方面也表现出优势：疾病活动度、中央视野视网膜厚度、视网膜液（视网膜内液和/或视网膜下液）。具体数据为：（1）在治疗第48周，与Eylea治疗组相比，brolucizumab（6mg）治疗组疾病活动的患者比例更低（HAWK研究：23.5% vs 33.5%，p=0.0022；HARRIER研究：21.9% vs 31.4%，p=0.0022）；（2）在治疗第48周，与Eylea治疗组相比，brolucizumab（6mg）治疗组视网膜液关键标志物显著减少：存在视网膜内液（IRF）和/或视网膜下液（SRF）的患者比例方面，HAWK研究中减少31%（p＜0.0001）、HARRIER研究中减少26%（p＜0.0001）。

值得一提的是，HAWK研究和HARRIER研究是在wet-AMD患者中前瞻性地证实brolucizumab以每12周一次（3个月一次）给药方案启动治疗表现出显著疗效的首批也是唯一一批全球性头对头临床研究。

不良反应

在HAWK和HARRIER试验中，在≥1％接受brolucizumab治疗的患者中发生的不良反应包括视力模糊（brolucizumab [n = 730] 10％ vs aflibercept [n = 729] 11％），白内障（7% vs 11％），结膜出血（6% vs 7％），玻璃体漂浮物（5% vs 3％），眼痛（5% vs 6％），眼内炎症（4% vs 1％），眼压升高（4% vs 5％），视网膜出血（4% vs 3％），玻璃体脱离（4% vs  3％），结膜炎（3% vs 2％），视网膜色素上皮撕裂（3% vs 1％），角膜磨损（2% vs 2％），超敏反应（2% vs 1％），点状角膜炎（1% vs 2％），视网膜裂孔（1% vs 1％），内膜丘脑炎（1% vs <1％），失明（1% vs <1％），视网膜动脉咬合（1% vs <1％），视网膜脱离（1% vs <1％），结膜充血（1% vs 1％），流泪增加（1% vs 1％），眼睛异常感觉（1% vs 2％）和视网膜色素上皮细胞分离（1% vs <1％）。与Brolucizumab相关的潜在严重不良事件包括超敏反应，眼内炎症，视网膜脱离，眼压升高和血栓栓塞。

免疫原性

在参加HAWK 36％和HARRIER 52％的患者预处理样本中检测到抗抗体，在血清样品中检测到抗抗体的比例分别为53％和67％。在6%检测到抗抗体的患者中发生了眼内炎症。

关于新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD)

nAMD是导致北美、欧洲、澳大利亚和亚洲65岁以上人群出现严重视力下降和失明的主要原因，在全球范围内预计有2000万-2500万患者受该疾病影响。当负责精细、中心视觉的视网膜区黄斑的下方有异常血管形成并生长时，即发生nAMD。此类血管较为脆弱，易引起液体和血液渗漏，破坏正常的视网膜结构，并最终造成感光细胞损伤。

nAMD的早期症状包括视觉失真或视物变形以及视物模糊。快速诊断和干预至关重要。随着疾病的进展，细胞损伤逐渐增多，视觉质量会进一步降低，甚至导致中心视力完全丧失，患者无法阅读、开车或认出熟人。如果不给予治疗，视力可在几天内恶化。