2020年3月2日,美国食品和药物管理局(FDA)首次批准了Isatuximab(商品名Sarclisa ®)联合泊马利度胺和地塞米松用于治疗已接受≥2种抗癌治疗,包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂,的多发性骨髓瘤成年患者。Isatuximab是IgG1的嵌合单克隆抗体,靶向浆细胞和肿瘤细胞表面CD38受体的特定表位。这项批准主要是基于关键性III期研究ICARIA-MM的积极数据。Isatuximab的推荐剂量为10 mg/kg,与泊马度胺和地塞米松静脉输注,每周一次持续4周,之后每隔一周用药。输注之前应给患者服用右旋糖酐美沙酮,对乙酰氨基酚(扑热息痛),H2拮抗剂和苯海拉明。在美国和欧盟,Isatuximab均被授予了治疗R/R MM的孤儿药资格。
Isatuximab由Sanofi开发,2017年5月,ImmunoGen和Sanofi达成合作和许可协议,根据该协议,ImmunoGen授予Sanofi公司 Isatuximab和另外三个分子的全球范围内永久性专有权益。
药效学与药代动力学
Isatuximab结合在人CD38与另外一个抗CD38单克隆抗体daratumumab完全不同的表位。在不存在交联剂和有效的效应器机制(ADCC,CDC和ADCP)的情况下,Isatuximab对CD38 阳性细胞具有很强的促细胞凋亡活性。此外,Isatuximab可有效抑制CD38的ADP-核糖环化酶活性,机制可能是通过变构拮抗作用。Isatuximab可以在不存在CD38阳性肿瘤细胞的情况下激活自然杀伤(NK)细胞,并且抑制CD38阳性T调节细胞。临床前研究发现CD38表达水平与由Isatuximab触发的作用机制具有直接的关联,其中ADCC是最相关的消除血浆肿瘤细胞的效应机制。Isatuximab在非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病(ALL)的体外和异种移植模型表现出强大的抗肿瘤活性。在多发性骨髓瘤异种移植模型中,额外加入泊马利度胺可以显著增强Isatuximab介导的ADCC作用和直接杀伤肿瘤细胞的作用,并增强抗肿瘤活性。
Isatuximab的浓度时间曲线(AUC)下的面积在1–20mg/kg,每2周1次的剂量范围有超出剂量比例地增加,在5–20mg/kg,每周1次持续4周,此后每2周一次的剂量范围呈剂量比例增加。在第八周,Isatuximab推荐剂量的血浆浓度达到稳态,累积3.1倍。预测的平均总分布量为8.13 L。在稳态下,在最后一次给药后的2个月内,99%的Isatuximab会被清除。单一给药或联合用药具有相似的清除率。Isatuximab的总清除率随着剂量增加和给药次数增加而降低。
临床试验
ICARIA-MM是一项随机、开放标签、多中心的3期临床研究(NCT02990338),在24个国家96个中心开展,共入组307例RRMM患者,这些患者之前已接受过多种(中位数为3)抗骨髓瘤疗法,包括至少2个连续周期的来那度胺和蛋白酶体抑制剂单独或联合治疗。研究中,isatuximab通过静脉输注给药,剂量为10mg/kg,每周一次持续4周、之后每隔一周用药,在治疗期间与标准剂量的pom-dex(泊马利度胺和地塞米松)联合使用。
结果显示,与标准护理(pom-dex)相比,isatuximab联合pom-dex显著延长了疾病无进展生存期(中位PFS:11.53个月 vs 6.47个月;HR=0.596,95%CI:0.44-0.81,p=0.001)、显著提高了总缓解率(ORR:60% vs 35%,p<0.0001),并且在各个亚组中均表现出治疗益处,包括年龄≥75岁的患者、肾功能不全患者、来那度胺难治患者。
此外,与pom-dex相比,isatuximab联合疗法在以下结果中表现出优势:(1)非常好的部分缓解率(VGPR)显著更高(31.8% vs 8.5%,p<0.0001)、缓解持续时间更长(DOR:13.27个月 vs 11.07个月),在病情实现缓解的患者中,达到首次缓解的中位时间更短(35天 vs 58天)。(2)距离下一次治疗的时间更长(未达到 vs 9.1个月,HR=0.538)。(3)至肿瘤进展时间(TTP)显著延长(12.71个月 vs 7.75个月)。
不良反应
Isatuximab联合pom-dex治疗一般耐受性良好,与pom-dex治疗组相比,不良事件导致的中断治疗率较低(7.2% vs 12.8%)、不良事件导致的死亡率低(7.9% vs 9.4%)、≥3级不良事件发生率较高(86.8% vs 70.5%)、≥3级感染发生率较高(42.8% vs 30.2%)、≥3级中性粒细胞减少症发生率较高(84.9%[发热11.8%] vs 70.1%[发热2.0%])。最常见的(发生率≥20%)的不良反应为输注反应(38% vs 0%),上呼吸道感染(28% vs 17%),腹泻(26% vs 20%),支气管炎(24% vs 9%)和肺炎(20% vs 17%)。输注反应绝大多数发生在首次给药,并且可逆。最常见的血液学实验室异常包括中性粒细胞减少症(96% vs 93%),血小板减少症(84% vs 80%)和贫血(99%vs. 99%)。
市场情况
当前,赛诺菲正在推进4项III期临床研究,评估isatuximab联合目前可用的标准疗法,用于治疗RRMM患者或新诊断的MM患者。MM是第二种最常见的血液系统恶性肿瘤,在全球范围内,每年患病人数超过138万。对于大多数患者而言,MM仍然无法治愈,因此该领域存在着显著的未满足医疗需求。
Isatuximab上市后,将成为强生重磅CD38靶向药物Darzalex的第一个直接竞争对手,该药于2015年上市,2018年全球销售额已突破20亿美元,今年预计将达到30亿美元。华尔街投资银行Jefferies分析师预计,isatuximab上市后的年销售峰值将突破10亿美元。
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